dc.contributor.author
Winek, Katarzyna
dc.date.accessioned
2018-06-07T15:55:55Z
dc.date.available
2017-03-03T09:26:32.483Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/1809
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-6011
dc.description.abstract
Stroke is the second-leading cause of death worldwide and tremendous efforts
are being made to fully characterize the pathophysiology of this disease and
to identify new therapeutic targets. Importantly, stroke is associated with a
high rate of complications contributing to the worsening of outcome. In the
recent years, microbiota, particularly the commensal bacterial population of
the gut, gathered attention of neuroscientists. Gut microbiota not only
affects the development of the immune system and plays an important role in
host metabolic processes, but also contributes to the physiological function
of the central nervous system. We hypothesized that gut microbiota may impact
the outcome of cerebral ischemia and tested this hypothesis in an experimental
stroke model using microbiota-depleted mice after broad-spectrum antibiotic
pretreatment. The broad-spectrum antibiotics, implemented in our study, are
often used in clinical practice for treating post-stroke infections. We
subjected microbiota-depleted C57BL/6J mice with and without continuous
antibiotic treatment, microbiota-depleted mice recolonized with conventional
microbiota and conventionally colonized animals to experimental stroke (middle
cerebral artery occlusion, MCAo) and sham operation. We monitored general
health parameters, assessed infarct size using magnetic resonance imaging and
histology, investigated intestinal samples histologically and measured main
immune parameters. We observed significantly increased mortality in
microbiota-depleted MCAo mice when antibiotic treatment was stopped before
operation, as compared to sham-operated animals and conventionally colonized
mice. All microbiota-depleted animals developed severe colitis. We showed that
continuous antibiotic treatment or recolonization with conventional microbiota
before surgery prevents the development of this phenotype. We did not find any
differences in infarct volumes between either of the investigated groups. In
line with previous studies, MCAo animals developed immunosuppression on day 5
after experimental stroke. In summary, this is the first report showing that
complex intestinal microbiota protects the host from severe lethal
complications after experimental stroke. In this study, we took the advantage
of an extreme model of microbiota depletion, nevertheless our results may have
direct clinical implications, what needs to be tested in the clinical setting.
Antibiotics used in treatment of severe post-stroke pneumonia in combination
with post-stroke immunosuppresion may disturb commensal microbiota, as well as
host immunological barriers. This in turn may have similar effects, as in the
mouse model, but also systemic, proinflammatory and in consequence negative
effects on the ischemic brain.
de
dc.description.abstract
Der Schlaganfall ist die zweithäufigste Todesursache weltweit und enorme
Anstrengungen werden unternommen, um die Pathophysiologie dieser Erkrankung
besser zu verstehen und um neue therapeutische Ansätze zu entwickeln.
Schlaganfälle sind mit einer hohen Rate von Komplikationen verbunden, die zur
Verschlechterung der Prognose beitragen. Mikrobiota, besonders die kommensale
Bakterienpopulation des Darms, erregte in den letzten Jahren vermehrt die
Aufmerksamkeit von Neurowissenschaftlern. Die Darmmikrobiota beteiligt sich
nicht nur an der Entwicklung des Immunsystems und spielt eine wichtige Rolle
bei den Wirt-Stoffwechselprozessen, sondern trägt auch zu der physiologischen
Funktion des zentralen Nervensystems bei. Wir stellten die Hypothese auf, dass
Darmmikrobiota einen Einfluss auf die Prognose nach Schlaganfall hat und
testeten diese Hypothese in einem experimentellen Modell der zerebralen
Ischämie in Mikrobiota-depletierten Mäusen nach Breitspektrum-Antibiotika
Vorbehandlung. Die hier verwendeten Antibiotika werden häufig in der
klinischen Praxis zur Behandlung von Schlaganfall-assoziierten Infektionen
verwendet. Wir unterzogen Mikrobiota-depletierte C57BL/6J Mäuse mit und ohne
kontinuierliche Antibiose, Mikrobiota-depletierte Mäuse nach Rekolonisation
mit konventioneller Mikrobiota und konventionell kolonisierte Tiere einem
experimentellen Schlaganfall (Okklusion der mittleren zerebralen Arterie,
MCAo) oder einer sogenannten Sham-Operation. Wir beobachteten den generellen
Gesundheitszustand der Tiere, untersuchten die Infarktgröße mittels
Magnetresonanztomographie und Histologie, analysierten Darmproben mittels
Histologie und bestimmten die Hauptimmunparameter. Wir stellten eine
signifikante Erhöhung der Sterblichkeitsrate bei Mikrobiota-depletierten MCAo
Mäusen ohne kontinuierliche Antibiose im Vergleich zu Sham-operierten Tieren
und konventionell kolonisierten Mäusen fest. Alle Mikrobiota-depletierten
Tiere entwickelten eine schwere Colitis. Wir konnten zeigen, dass dieser
Phänotyp durch kontinuierliche Antibiose oder Rekolonisation mit
konventioneller Mikrobiota vor der Operation verhindert werden kann. Wir
fanden keine Unterschiede in den Infarktvolumina zwischen den untersuchten
Gruppen. Die MCAo Tiere entwickelten eine Immunsuppression an Tag 5 nach dem
experimentellen Schlaganfall, was im Einklang mit früheren Studien steht.
Zusammenfassend zeigt diese Arbeit erstmalig, dass die komplexe Mikrobiota des
Darmes vor schweren, tödlichen intestinalen Komplikationen nach
experimentellem Schlaganfall schützt. Obwohl für diese Studie zu den Folgen
der Mikrobiota-Depletion eine sehr breite, über die normale klinische Praxis
hinausgehende Antibiose eingesetzt wurde, haben diese Befunde möglicherweise
auch klinische Implikationen, die in klinischen Studien untersucht werden
sollten. So könnte die antibiotische Therapie der häufigen, schweren
Schlaganfall-assoziierten Pneumonien in Kombination mit der Schlaganfall-
induzierten Immundepression sowohl eine Veränderung der Darmmikrobiota als
auch der immunologischen Barriere verursachen. Damit können ähnliche Effekte
wie im Maus-Modell verbunden sein, aber auch systemische, proinflammatorische
und in Konsequenz negative Effekte auf das ischämische Hirn.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
gut microbiota
dc.subject
microbiota-depleted
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Impact of the gut microbiota on the outcome after experimental stroke
dc.contributor.contact
katarzyna.winek@charite.de
dc.contributor.firstReferee
N.N.
dc.contributor.furtherReferee
N.N.
dc.date.accepted
2017-03-10
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000104144-8
dc.title.translated
Die Bedeutung der Darmmikrobiota für die Prognose nach experimentellem
Schlaganfall
de
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000104144
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000020991
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access