Chronische Chagas-Erkrankung: Auto-Antikörper gegen den beta1-Adrenorezeptor, beta2-Adrenorezeptor und muscarinergen Rezeptor M2 sowie Entzündungsmarker, Marker für Oxidativen Stress und Herzmarker zur Risikoabschätzung, Diagnostik und zum Monitoring

Abstract

Die Chagas-Erkrankung ist Folge der Infektion mit Trypanosoma cruzi. Sie ist in mehr als 20 Ländern Lateinamerikas endemisch verbreitet. Etwa 100 Millionen Einwohner sind von der Erkrankung bedroht; etwa 16-18 Millionen Menschen sind chronisch infiziert. Nach der Infektion und einer wenig spektakulären Akutphase bleiben die Infizierten lebenslang Träger von T. cruzi. Nach teilweise 10-20 jährigen Symptomlosigkeit (Asymptomatische Phase, Indeterminater Phase, Latenzphase) werden ca. 30 % der Infizierten symptomatisch (chronische Chagas-Erkrankung). Von diesen Patienten entwickeln etwa 90 % eine lebensbedrohliche Herzerkrankung (Kardiomyopathie; 10 % eine gastrointestinale Erkrankung (Megakolon, Megaösophagus). Damit stellen die Spätkomplikationen der chronischen Chagas-Erkrankung eine gewaltige sozio- ökonomische Belastung für die Länder Südamerikas dar. Ziel war es deshalb, Marker zu finden, die 1. bereits in der Latenzphase jene Patienten erkennen lassen, die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Spätschäden besitzen und 2. frühzeitig den Übergang von der asymptomatischen zur symptomatischen Chagas-Erkrankung dokumentieren. Dabei könnten, ausgehend von der Pathogenese der Spätschäden, Autoantikörper (AAK) gegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren wie AAK gegen beta1-Rezeptor (beta1-AAK), beta2-Rezeptor (beta2-AAK) und muscarinerger-Rezeptor 2 (M2-AAK) von prognostischer Bedeutung sein; für die frühe Diagnostik der Spätschäden kamen unspezifische Entzündungsmarker und Marker für den Oxidativen Stress in Betracht, für die Herzerkrankung zusätzlich noch spezifische Marker wie NT-proBNP und hs TnT. Im Zeitraum von ca. 2 Jahren wurden in Bolivien Trypanosoma cruzi positive Personen rekrutiert. Die Infizierten wurden basierend auf Anamnese, Holter-EKG und Radiologie gruppiert in 1. asymptomatische Patienten, 2. Patienten mit Kardiomyopathie, 3. Patienten mit Megakolon und 4. Patienten mit Kardiomyopathie und Megakolon. Typisch für Chagas-Kardiomyopathie war beta1-AAK und M2-AAK Positivität, für Megakolon beta2-AAK und M2-AAK Positivität. In der Latenzgruppe besaßen 1/3 der Patienten AAK, davon hatten 85 % das Kardiomyopathiemuster, 15 % das Megakolonmuster. Der Anteil der insgesamt AAK positiven Patienten als auch die Anteile an Kardiomyopathie- und Megakolonmuster in der Latenzgruppe entspricht den epidemiologischen Daten für Häufigkeit und Richtung des Überganges von der asymptomatischen zur symptomatischen Chagas-Erkrankung. Deshalb postulieren die Möglichkeit, die AAK-Bestimmung bei asymptomatischen Chagas-Patienten zur Risikoabschätzung im Hinblick auf die Manifestation von Spätschäden einzusetzen. Prospektiven Studien müssen dieses Konzept allerdings erst noch bestätigen. Zur Diagnostik des Überganges von der asymptomatischen Chagas-Erkrankung zur Chagas- Herzerkrankung sind NT-proBNP und hsTnT geeignet. Mit steigenden Schweregrad der Kardiomyopathie steigen beide Marker an. Ein spezifischer, die frühzeitige Diagnostik der gastrointestinalen Chagas-Erkrankung ermöglichender Marker wurde nicht gefunden. Die Herzmarker, die unter den gegenwärtigen ökonomischen und logistischen Bedingungen Lateinamerikas der bisher üblichen Diagnostik (Holter-EKG, Radiologie) überlegen sind, sollten zur frühzeitigen Diagnostik, zur Verlaufsbeobachtung und zum Therapiemonitoring der Chagas-Herzerkrankung eingesetzt werden.

Chagas’ disease is caused by an infection with T.cruzi. Chagas’ disease is endemically spread in more than 20 countries in the Latin American region. About 100 million people live in the endemic area; 16-18 million people are chronically infected. The infected people are lifelong carrier of T.cruzi after the infection and whit a moderate acute phase of the disease. 30 % of the infected patients develop symptoms (chronic Chagas’ disease) after 10-20 years of a symptom-free interval (asymptomatic phase, indeterminate phase, latency phase). 90 % of the chronic Chagas patients develop the live threatening heart disease (Chagas cardiomyopathy) while the remaining 10 % develop gastrointestinal complications (Megacolon, Megaesophagus). The late complications of the chronic Chagas’ disease are taken together an enormous socio-economic burden for the Latin American countries. The aim was, therefore, the finding of marker which enable 1\. the early detection of patients which possess a high risk for the development of late complications and 2\. the early detection of the transition of the asymptomatic phase into the symptomatic phase of the Chagas’ disease. Based on the pathogenesis of the late complications, autoantibodies (AAB) against G-protein coupled receptors such as the ß1-adrenoceptor (ß1-AAB), the ß2-adrenoceptor (ß2-AAB), and the muscarinergic receptor 2 (M2-AAB) might be of special prognostic importance. Unspecific inflammation marker and marker of the oxidative stress are important for the early diagnostic of the late complications while for the heart diseases additionally specific marker such as NT-proBNP and hs TnT are applicative. T. cruzi positive patients were enrolled in Bolivia over a period of two years. The T. cruzi positive patients were divided into the following groups: 1. asymptomatic patients, 2. Chagas cardiomyopathy patients, 3. Megacolon patients, and 4. patients suffering from cardiomyopathy and megacolon according to the medical history, Holter-ECG, and radiologic investigations. A typical sign for the Chagas cardiomyopathy was the occurrence of ß1-AAB and M2-AAB, for the megacolon the combination ß2-AAB and M2-AAB. One third of the patients in the latency period showed serum AAB, of which 85 % had the Chagas cardiomyopathy pattern while the remaining 15 % showed the megacolon pattern. Taken together the percentages of AAB positive patients in the latency period in total and the percentages of the specific AAB patterns for cardiomyopathy and megacolon, these data correspond completely with the epidemiological data of the percentages developing late Chagas complications. The usefulness of the AAB diagnostic for an early risk assessment in the asymptomatic phase for an early identification of the development of late complications is therefore postulated. Prospective studies are, however, necessary in order to verify this hypothesis. NT-proBNP and hsTnT are useful markers for the diagnostic of the transition of the asymptomatic phase to the Chagas heart disease. Both markers correlate with the severity of the disease. An early and specific marker for the gastrointestinal damages has not been found yet. The heart-markers, which show superiority over the current diagnostic methods (Holter-ECG and radiology) considering the economic and logistic prerequisites/conditions in Latin America should be introduced into the diagnostic regime for early identification, progress- and therapy monitoring of the Chagas heart disease.