Herzinsuffizienz im translationalen Ansatz: Pathophysiologische Veränderungen in einem experimentellen Herzinsuffizienzmodell und perioperative Strategien bei kardiochirurgischen Operationen

Abstract

Herzinsuffizienz ist ein Syndrom, welches sich durch die Unfähigkeit des Herzens, den geforderten Sauerstoffbedarf adäquat zu decken, auszeichnet. Aufgrund der steigenden Lebenserwartung und des zunehmenden Lebensalters steigt die Prävalenz der Herzinsuffizienz in der Bevölkerung an. Daher nimmt auch die Anzahl herzinsuffizienter Patienten, die sich einem chirurgischen Eingriff unterziehen müssen, zu. Dies erhöht das perioperative Risiko, v.a. bei Hochrisiko-Operationen wie in der Herzchirurgie. Die in der vorliegenden Habilitationsschrift zusammengefassten wissenschaftlichen Untersuchungen sind mit dem Ziel entstanden, pathophysiologische Veränderungen in einem experimentellen Herzinsuffizienzmodell sowie Strategien zur perioperativen Risikoreduktion v.a. bei kardiochirurgischen Operationen zu identifizieren. Opioide gelten als Eckpfeiler der anästhesiologischen Versorgung, ihre genaue Wirkung im Rahmen einer Herzinsuffizienz ist jedoch bis heute nur unzureichend untersucht wurden. Die tierexperimentellen Untersuchungen konnten nun den Kappa-Opioidrezeptor und dessen endogenen Liganden Prodynorphin in Kardiomyozyten des linken Ventrikels in gesunden männlichen Wistar Ratten nachweisen. Darüber hinaus konnte die konfokale Immunfluoreszenz-Mikroskopie eine Kolokalisation mit den für die elektromechanische Kopplung wichtigen Kalzium-Kanälen sowie mit Mitochondrien zeigen. Während der Progression einer durch eine modifizierte infrarenale, aortokavale Fistel induzierte Herzinsuffzienz kam es schließlich zur einer Aktivierung des kardialen Kappa- Opioidsystems, welche hier erstmalig beschrieben wurde. Aufgrund dieser adaptiven Veränderungen könnte das kardiale Kappa-Opioidsystem eine regulatorische Funktion in der Kalzium-Homöostase sowie einen direkten Einfluss auf die mitochondriale Funktion der Kardiomyozyten innehaben. Im Rahmen einer progredienten Herzinsuffizienz wird zunehmend die pathophysiologische Bedeutung einer myokardialen Apoptose diskutiert. In früheren Studien wurde myokardiale Apoptose vor allem mittels biochemischer und lichtmikroskopischer Untersuchungstechniken nachgewiesen, eindeutige elektronenmikroskopische Hinweise fehlen jedoch bis heute. In dem modifizierten tierexperimentellen Herzinsuffizienzmodell fanden sich in > 70% der untersuchten Kardiomyozyten des linken Ventrikels elektronenmikroskopische Apoptose-Zeichen im Sinne einer Zellkernfragmentation, Chromatin-Kondensation, Verlust an Myofibrillen, zytoplasmatische Vakuolen, Zellvolumen-Verlust, Bildung apoptotischer Körper sowie Mitochondriosis. Es scheint daher sinnvoll zu sein, Medikamente mit nachgewiesener anti-apoptotischer Wirkung vor allem bei herzinsuffizienten Patienten zur perioperativen Risikoreduktion zu applizieren. Im translationalen Ansatz konnte schließlich durch die frühzeitige Gabe des organ-protektiven und anti-apoptotisch wirksamen Kalzium- Sensitizers Levosimendan die Herzkraft unterstützt und die perioperative Morbidität und Mortalität herzinsuffizienter Patienten signifikant reduziert werden. Zur Detektion einer eingeschränkten Herzfunktion und zur zielgerichten, hämodynamischen Optimierung scheint eine hämodynamisch fokussierte, transösophageale Echokardiographie (hTEE) anwendbar zu sein und das Outcome solcher Patienten günstig zu beeinflussen. Die Erkenntnisse der vorliegenden Arbeiten erbrachten Hinweise auf pathophysiologische, bislang nur unzureichend geklärte Mechanismen, welche in weiteren tierexperimentellen und klinischen Studien untersucht werden müssen. Insbesondere die funktionelle Bedeutung des kardialen Opioidsystems sowie die Echokardiographie-basierte, zielgerichtete, hämodynamische Optimierung ist derzeit Gegenstand intensiver Forschung der Arbeitsgruppe. Somit könnten die hier präsentierten Studien, dass Verständnis pathophysiologischer Adaptionsmechanismen während einer progressiven Herzinsuffizienz ergänzen und aus Ihnen unmittelbar weitere Strategien zur perioperativen Risikoreduktion abgeleitet werden.

Heart failure is a syndrome describing the heart´s inability to adequately cover the oxygen demand of metabolizing tissues. Because of the raised life expectancy and the increasing age the prevalence of heart failure in the population is rising. Therefore, the number of patients with heart failure scheduled for surgery is growing which increases the perioperative risk, especially in high-risk-procedures, e.g. vascular and cardiothoracic surgery. All scientific work in the present form of this habilitation dissertation have been developed in order to identify pathophysiologic alterations in an experimental heart failure model (modified infrarenal, aortocaval fistula – ACF) and strategies for perioperative risk reduction especially in cardiac surgery. Opioids are the cornerstore of anesthesia, however, knowledge about their pharmcodynamic effects during heart failure is still scarce. In left ventricular cardiomyocytes the kappa opioid receptor (KOR) and its endogenous peptide precursor prodynorphin (PDYN) were expressed in healthy male wistar rats. KOR colocalized with L-type Ca2+ -channels (Cav 1.2) on the outer plasma membrane and with intracellular ryanodine receptors (RyR) of the sarcoplasmic reticulum as well as with mitochondria of left ventricular cardiomyocytes. In addition, the cardiac kappa opioid system was activated during the progressive course of heart failure. Opioids thus may have a regulatory function in cardiac calcium and mitochondrial homeostasis. Myocardial apoptosis has been discussed to play a pivotal role in the development and progression of congestive heart failure (CHF). However, recently there is doubt on the evidence of myocardial apoptosis in heart failure as information on ultrastructural changes by electron microscopy is missing. Electron microscopy revealed now direct ultrastructural evidence of extended myocardial apoptosis in >70% of left ventricular cardiomyocytes of ACF rats, such as nuclear chromatin condensation, myofibril loss and disarray, contour irregularities and amorphous dense bodies, mitochondriosis and damaged cell-cell-contacts between cardiomyocytes. It thus may be beneficial to administer drugs with known anti-apoptotic effect to reduce perioperative risk, especially in heart failure patients. In a translational context, levosimendan has been shown to possess anti-apoptotic properties in combination with an organ protective effect against ischemia, mediated by activation of mitochondrial ATP-dependent potassium channels. Its early administration in heart failure patients reduced perioperative morbidity and mortality in cardiac surgery. In addition, a focused hemodynamic transesophageal echocardiography (hTEE) was feasible to optimize patients´ hemodynamics and improve their outcome. Taken together, the recent data all present new pathophysiologic alterations and strategies, which have to be investigated in further experimental and clinical studies in order to reduce perioperative risk of heart failure patients.