Neue pathophysiologische, diagnostische und therapeutische Aspekte bei der Zöliakie, der refraktären Sprue und dem intestinalen Non-Hodgkin-Lymphom

Abstract

Ausgehend von der Frage nach lokalen Mechanismen der Zottenatrophie bei der Zöliakie sowie experimentellen Untersuchungen am Tiermodell, interessierten wir uns für klinische Fragestellungen zu Diagnostik, Therapie und Verlauf von Patienten mit einer refraktären Sprue sowie intestinalen Lymphomen. In diesen Arbeiten konnten wir zum einen zeigen, dass morphologische Veränderungen der Zotten und Krypten einhergehen mit einer Erhöhung der CD4/CD8 T-Zellratio und einer erhöhten Kollagen I-mRNS Expression, was auf eine Immunmodulation des Metabolismus der extrazellulären Matrix hindeutet. Ein gestörter Metabolismus der extrazellulären Matrix ließ sich schließlich auch bei der unbehandelten Zöliakie und einer Unterform, der kollagenen Sprue detektieren. Im Unterschied zur kollagenen Sprue, zeigt sich bei der unkomplizierten Zöliakie eine normale Kollagen I-mRNS Synthese, jedoch eine erhöhte Matrixmetalloproteinase-1 und Matrixmetalloproteinase-3 mRNS Expression. Diese könnte durch einen verstärkten Abbau der extrazellulären Matrix die Zottenatrophie bei der Zöliakie erklären. Bei der kollagenen Sprue, einer schwer behandelbaren Erkrankung mit einer Verdickung des subepithelialen kollagenen Bandes, fand sich dagegen zwar eine ebenfalls zu Normalpersonen erhöhte Expression von Matrixmetalloproteinase-1 und Matrixmetalloproteinase-3 mRNS, jedoch eine hierzu inadäquat subepithelial gesteigerte Expression von Kollagen I-mRNS. Diese markante Erhöhung der Synthese von extrazellulärer Matrix dürfte das pathophysiologische Korrelat für das subepithelial gelegene kollagene Band darstellen. Die eben genannten Ergebnisse weisen auf eine wesentliche Interaktion zwischen Immunsystem und extrazellulärer Matrix in Hinblick auf die Dünndarmmorphologie hin. Die Unterbrechung der Kaskade Immunsystem – Aktivierung der Marixmetalloproteinasen bietet einen möglichen Therapieansatz für zukünftige Interventionsstrategien. Ein weiterer Schwerpunkt meiner Arbeit waren diagnostische Fragestellungen bei Patienten mit einer refraktären Sprue. Hier standen zunächst immunhistologische und molekularbiologische Untersuchungen im Mittelpunkt. Der Übergang einer refraktären Sprue in ein intestinales T-Zelllymphom war lange Zeit bekannt. Jedoch existierten keine differentialdiagnostischen Möglichkeiten zur Unterscheidung zwischen Patienten mit einem hohen Risiko für die Entwicklung eines intestinalen T-Zelllymphoms und Patienten mit einem niedrigen Risiko. In diesen Arbeiten, die in Kooperation mit Prof. H.-D. Foss und PD Dr. M. Hummel aus der Abteilung für Pathologie entstanden, konnten wir zeigen, dass das Vorhandensein einer dominanten klonalen Population von T-Zellen in Duodenalbiopsien von Patienten mit einer refraktären Sprue mit einem hohen Risiko einhergeht eine ulzerative Jejunitis oder ein intestinales T-Zelllymphom zu entwickeln (Abb. 8). Weniger spezifisch, aber dafür sensitiver für die Entwicklung einer refraktären Sprue Typ II sind ein sogenannter Antigenverlust von CD8 und des T-Zellrezeptors auf intraepithelialen Lymphozyten in Duodenalbiopsien von Patienten mit einer refraktären Sprue. Kontrollbiopsien von Patienten mit einer unkomplizierten Zöliakie oder Duodenalniopsien von gesunden Kontrollen wiesen die Marker Antigenverlust und Klonalität nicht auf. Mit dem Hintergrund dieser Arbeiten untersuchten wir den Erkenntniszugewinn des Einsatzes der Kapselendoskopie bei Patienten mit einer refraktären Sprue im Vergleich zu konventionellen Techniken wie der radiologischen Bildgebung und der Standardendoskopie. In dieser Arbeit erbrachte die Kapselendoskopie in keinem von sieben Patienten mit einer refraktären Sprue Typ I und lediglich in einem von sieben Patienten mit einer refraktären Sprue Typ II einen wertvollen diagnostischen Zusatzgewinn. In dem einen positiven Fall wurde eine durch die Kapselendoskopie detektierte Dünndarmstenose nicht mittels eines Enteroklysma- CT gesehen. Ernüchternd war die bei einem hohen Prozentsatz der Patienten nur teilweise Einsicht des Dünndarms durch die Kapsel. Ausgehend von diesem Ergebnis sind Untersuchungen zur Wertigkeit der Doppelballonenteroskopie im Vergleich mit der Kapselendoskopie und radiologischer Bildgebung wie auch dem PET-CT im Gange (Hadithi, Mallant et al. 2006). Ausgehend von der durch Professor Dr. E.-O. Riecken initiierten multizentrischen, klinischen Studie zu intestinalen Non-Hodgkin Lymphomen, untersuchten wir den Phäntotyp intestinaler T-Zelllymphome. Hier ließen sich sehr spezifische zytotoxische Marker auf intestinalen TZelllymphomen nachweisen, was auf eine homogene Entität der intestinalen T-Zelllymphome hinwies. Auch in Anlehnung an Arbeiten anderer Gruppen, die zytotoxische Marker auf den intraepithelialen Lymphozyten bei refraktärer Sprue nachwiesen, unterstützen unsere Daten eine einheitliche klonale Abstammung der intestinalen T-Zelllymphome von intraepithelialen zytotoxischen T-Lymphozyten (de Bruin, Connolly et al. 1997). Aktuelle genetische Untersuchungen einer multinationalen Arbeitsgruppe konnten eine weitere Unterteilung vornehmen: monomorphe Lymphome scheinen eher keine Assoziation mit einer Zöliakie aufzuweisen, sind häufiger CD56-positiv und zeigen andere genetische Marker als Enteropathie-Typ T-Zelllymphome mit Zöliakieassoziation (Deleeuw, Zettl et al. 2007). Therapeutische Optionen bei der refraktären Sprue beinhalten eine Immunsuppression, systemisch wirksame Steroide oder die Einleitung einer Chemotherapie. Da diese Therapien mit hohen Nebenwirkungsraten vergesellschaftet sind, untersuchten wir die Wirksamkeit eines lokal wirksamen oralen Steroids (Budesonid) bei Patienten mit einer refraktären Sprue. In dieser Arbeit konnten wir eine gute Wirksamkeit von Budesonid bei fast allen Patienten bei einer insgesamt geringen Nebenwirkungsrate nachweisen. Trotzdem bleibt diese Therapie bei Patienten mit einer refraktären Sprue Typ II rein symptomatisch. In den parallel gewonnenen Duodenalhistologien kam es unter Budesonid zu keiner signifikanten Verbesserung der Zottenatrophie. Die Anwendung oral gut resorbierbarer Immunsuppressiva ist bei Patienten mit einer refraktären Sprue oder verwandten Erkrankungen, die auf Azathioprin nicht ansprechen oder eine Allergie aufweisen, problematisch. Wir konnten in einem Fall über ein gutes klinisches und morphologisches Ansprechen eines Patienten mit einer Autoimmunenteropathie auf einen oralen Calcineurin-Inhibitor (Tacrolimus) berichten. Diese Daten zeigen eindrücklich die Komplexität der Spruesyndrome und legen eine differenzierte Diagnostik und Therapie nahe. In der ersten prospektiven Multizenterstudie zu intestinalen Non-Hodgkin Lymphomen konnten wir zeigen, dass Patienten mit einem intestinalen B-Zelllymphom, hier zumeist diffus großzelliges B-Zelllymphom, mit einer alleinigen Chemotherapie nach CHOP ausreichend behandelt sind. Hier dürfte die zusätzliche Strahlentherapie keine weitere Verbesserung des Überlebens erbringen. Bei Patienten mit einem intestinalen T-Zelllymphom wurden die schlechten Daten aus vorausgegangenen retrospektiven Untersuchungen trotz standardisierter Chemotherapie bestätigt.

We showed in this work that extracellular matrix turn-over is essential in villus atrophy. We also analyzed loss of antigen and clonality in T-cell receptor PCR as markers for development of intestinal T-cell lymphoma. We found that clonality is highly suspicious and loss of antigen highly sensitive for refractory sprue type II, which is a high risk for development of refractory sprue type II. Clinically we show retrospectively that budesonide is effective in treatment for refractory sprue type I as well type II. In the single existing prospective study on intestinal T- and B-cell lymphoma, we could show that intestinal T-cell lymphoma has a much worse prognosis in comparison to other peripheral T-cell lymphoma.