Einfluss des oralen Antidiabetikums Pioglitazon auf die Arteriogenese im Gehirn der Ratte

Abstract

Hintergrund und Zielsetzung – Pioglitazon, ein Peroxisome proliferator- activated Rezeptor- (PPAR)-γ Agonist, findet zunehmend Einsatz in der Therapie des Typ II Diabetes mellitus. Inzwischen ist bekannt, dass Pioglitazon, zusätzlich zu seiner Blutzuckerspiegel-senkenden Wirkung, zahlreiche Effekte auf die Gefäßwand ausübt, welche auf die Aktivierung von PPAR-γ zurückzuführen sind. Aufgrund seines anti-inflammatorischen und anti-proliferativen Potentials wird Pioglitazon eine positive Wirkung bei der Behandlung makrovaskulärer Erkrankungen zugeschrieben. Da Entzündung und Proliferation aber auch zentrale Ereignisse im Rahmen der Arteriogenese sind, erscheint es wahrscheinlich, dass durch die Stimulation von PPAR-γ das Wachstum von Kollateralgefäßen gehemmt wird. Ziel der Studie war es daher, den hemmenden Einfluss von Pioglitazon auf die Arteriogenese nachzuweisen. Methoden – In männlichen Sprague-Dawley Ratten wurden beide Arteriae vertebrales sowie eine Arteria carotis communis verschlossen (3-Gefäßverschluss, 3 vessel occlusion, 3-VO). Die so entstandene Hypoperfusion des Gehirns führte zum Wachstum der Kollateralgefäße des Circulus arteriosus cerebri (Circulus Willisii). Pioglitazon wurde in einer Dosierung von 2,8mg/kg (low dose, LD) bzw. 10mg/kg (high dose HD) verabreicht. Nach 21 Tagen erfolgte die Auswertung mittels postmortaler Latexangiographie und Diameterbestimmung oder Bestimmung der zerebrovaskulären Reservekapazität (CVRC). Zudem wurden Gewebeproben immunhistochemisch untersucht. Ergebnisse – In der Kontrollgruppe wurde eine CVRC von 10,52±20,52% ermittelt. Mit Pioglitazon behandelte Tiere zeigten eine signifikant geringere CVRC (LD -4,15±12,55%, HD: 4,44±8,63). Ebenso waren die Diameter der Arteriae cerebrales posteriores (PCA) beidseits signifikant kleiner bei Tieren, die Pioglitazon erhalten hatten. Die immunhistochemische Untersuchung zeigte eine reduzierte Dicke der glatten Muskelzellschicht bei Tieren die mit Pioglitazon behandelt worden waren. Schlussfolgerung – Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit Pioglitazon die Arteriogenese hemmt. Zudem wurde durch die reduzierte zerebrovaskuläre Reservekapazität ein funktionelles Defizit nachgewiesen. Zumal es sich bei der Arteriogenese um einen wichtigen natürlichen Mechanismus zur Vermeidung ischämischer Zustände nach Gefäßverschlüssen handelt, ist in Frage zu stellen, inwiefern der Einsatz von Pioglitazon bei der Therapie makrovaskulärer Erkrankungen tatsächlich sinnvoll ist.

Background - Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) -γ agonist pioglitazone is commonly used in the treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM). Recently it has been discovered that pioglitazone, in addition to its blood glucose lowering potential, exerts various effects on the vessel wall which are a result of the activation of PPAR-γ. Due to its anti-inflammatory and anti-proliferative capabilities pioglitazone is said to be beneficial in the treatment of macrovascular disease. As inflammation and proliferation of vascular cells are crucial in the process of collateral growth, arteriogenesis, it seems likely that activation of PPAR-γ with pioglitazone will inhibit the development of collateral vessels. The aim of this study was to confirm the inhibitory influence of pioglitazone on arteriogenesis. Methods – To induce cerebral collateral growth both vetebral arteries and one common carotid artery were occluded in male Sprague-Dawley rats (Three vessel occlusion, 3-VO). This results in non-lethal hypoperfusion of the brain leading to a stimulation of collateral growth of the arteries forming the Circle of Willis (Circulus arteriosus cerebri). Animals were treated with either pioglitazone low dose (LD, 2,8mg/kg) or high dose (HD, 10mg/kg). After 21 days rats measurement of cerebrovascular reserve capacity (CVRC) or post-mortem latexangiography with measurement of arterial diameters was done. Furthermore, tissue samples were collected and examined after immunohistochemistry was performed. Results – Control animals showed a CVRC of 10,52±20,52% three weeks after 3-VO surgery. In contrast animals that had received pioglitazone showed a significantly lower CVRC (LD: 4,15±12,55%, HD: 4,44±8,63). Additionally diameters of the posterior cerebral artery were significantly lower in Pioglitazone treated animals than in the control group. Immunohistology of the PCA of pioglitazone treated rats showed a diminished layer of smooth muscle cells compared to control rats. Conclusion – In this study it was shown that treatment with the PPAR-γ agonist pioglitazone results in inhibition of collateral growth. Futhermore, a reduced CVRC was detected in animals that had received pioglitazone indicating a functional deficit in arterial blood supply of the brain. As arteriogenesis is known to be an important mechanism to avoid tissue ischemia after arterial stenosis, it remains questionable wether the use of pioglitazone in the treatment of macrovascular disease should be advised.