Synthese von Dolabelid B

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wird die erste Totalsynthese des marinen Naturstoffs Dolabelid B beschrieben. Das 22-gliedrige Makrolakton wurde 1995 von Yamada et al. aus dem japanischen Seehasen Dolabella auricularia isoliert und besitzt mit einer IC50 von 1.3 µg/mL eine vielversprechende zytotoxische Aktivität gegenüber der Krebszelllinie HeLa-S3. Die hoch konvergente Synthese basiert auf dem nachwachsenden Rohstoff Geranylacetat, aus dem zwei Fragmente des Naturstoffs aufgebaut wurden. Die Schlüsselreaktion zur Darstellung des C1-C18-Fragments war eine Linchpinkupplung zweier Epoxide, die über eine hydrolytische kinetische Racematspaltung und eine Titan-Salalen- katalytisierte, diastereoselektive Epoxidierung eines terminalen Alkens erhalten wurden. Der Aufbau der C2-C4-Stereotriade gelang mittels Prolin- katalysierter Aldolreaktion zwischen einem α-chiralen Aldehyd und Propanal. Ebenfalls organokatalytisch wurde das erste Stereozentrum des C17-C30-Fragments an C27 durch eine enantioselektive α-Chlorierung aufgebaut. Zwei Stereozentren der C21-C23-Stereotriade lieferte eine anti-selektive Aldolreaktion, bevor der C19-Allylalkohol über eine diastereoselektive Bor- vermittelte Aldolreaktion mit Acrolein eingeführt wurde. Weiterhin wurden die C21- und C9-Hydroxygruppen stereoselektiv über anti-selektive Reduktionen erhalten. Nach einer Yamaguchi-Veresterung der beiden Fragmente führte die globale TBS-Entschützung durch eine C9/C11-Acetatwanderung zu zwei regioisomeren Tetraolen. Über eine (E)-selektive Ringschlussmetathese mit dem Grubbs II-Katalysator wurde das gewünschte Makrolakton geschlossen, bevor die erhaltene Doppelbindung regioselektiv mittels Diimid-Reduktion hydriert wurde. Die Gesamtausbeute des Naturstoffs betrug 1% über 21 Stufen in der längsten linearen Sequenz.

In the following thesis, the first total synthesis of the marine natural product dolabelide B is described. The 22-membered macrolactone was first isolated in 1995 by Yamada et al. from the Japanese seahare, Dolabella auricularia, and exhibited promising cytotoxic activity against the cancer cell line HeLa-S3 with an IC50-value of 1.3 µg/mL. This highly convergent synthesis is based on geranyl acetate, a renewable raw material from which two fragments of the natural product are built up. The key step in the synthesis of the C1-18-fragment was a linchpin coupling of two epoxides, one obtained by hydrolytic kinetic resolution and the other one through diastereoselective epoxidation of the corresponding terminal alkene with a novel titanium salalen catalyst. The C2-C4-stereotriad was constructed via proline-catalyzed aldol reaction between an α-chiral aldehyde and propionic aldehyde. The first stereocenter of the C17-C30-fragment at C27 was also built up organocatalytically by an enantioselective α-chlorination. Two stereocenters of the C21-C23-stereotriad were obtained by an anti-selective aldol reaction, followed by the diastereoseletive introduction of the allylic alcohol at C19 through a boron-mediated aldol reaction with acrolein. Furthermore, the C9- and C21-alcohols were introduced by anti-selective reductions. After Yamaguchi esterification of the two fragments, a C9/C11-acetate migration occured during the global TBS deprotection that yielded the tetraol as a mixture of two regioisomers. The desired macrolactone was closed (E)-selectively via ring closing metathesis with the Grubbs II-catalyst and the resulting olefin was finally hydrogenated regioselectively by diimid-reduction to the natural product, that was synthesized with an overall yield of 1% over 21 steps in the longest linear sequence.