dc.contributor.author
Frost, Nikolaj
dc.date.accessioned
2018-06-07T15:50:40Z
dc.date.available
2008-07-24T10:47:46.133Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/1686
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-5888
dc.description.abstract
Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPAR) gehören zur Familie
nukleärer Transkriptionsfaktoren und vermitteln ihre Wirkung über die
Zielgentranskription. Kürzlich konnte für eine bestimmte Gruppe der
antihypertensiv wirkenden Angiotensin II Rezeptorblocker (ARB), einschließlich
Losartan, Irbesartan und Telmisartan, ein partieller Agonismus für PPARγ
nachgewiesen werden. Neuere klinische Studien zeigten, dass Telmisartan zu
einer Verbesserung des Lipidprofils führt, die der Wirkungsweise der Fibrate
ähnelt, was auf eine zusätzliche Aktivierung von PPARα hinweisen könnte.
Dieser Rezeptor spielt eine herausragende Rolle in der Kontrolle des
Lipidmetabolismus über eine Aktivierung der Fettsäureoxidation. Ziel dieser
Arbeit war es daher, einen möglichen Agonismus der ARBs an PPARα näher zu
charakterisieren. Im Gal4-Transaktivierungsassay aktivierte von den oben
genannten ARBs lediglich Telmisartan die PPARα-LBD, dies jedoch relativ
schwach verglichen mit dem vollen Agonisten Fenofibrinsäure. Es schlossen sich
Untersuchungen über die Zielgenaktivierung in humanen HepG2- und murinen
AML12-Leberzellen, sowie in Lebern eines Diät-induzierten Adipositasmodells
(DIO) der Maus (C57BL/6J) an. Hier führte Telmisartan zu einer signifikanten
Induktion der Zielgene Cpt1a und Acsl1. Dies konnte nicht im murinen
Skelettmuskel beobachtet werden, was der Telmisartan besonderen
Pharmakokinetik mit starker Akkumulation im Lebergewebe zugeschrieben wurde.
Eine mögliche Beteiligung von PPARγ sowie des AT1-Rezeptors konnten
ausgeschlossen werden. Neben der schwachen Aktivierung der LBD führte
Telmisartan zu einer deutlichen Induktion der PPARα-mRNA und des Proteins in
vitro und in vivo. Weitere Untersuchungen der Ubiquitinierung in HepG2-Zellen
konnten zeigen, dass die vermehrte Expression transkriptionell bedingt ist. Im
Serum der DIO-Mäuse normalisierte die ARB-Behandlung den de-Ritis-Quotienten,
einen Marker für Leberzellschädigung. Zusammenfassend konnte gezeigt werden,
dass Telmisartan in vitro und in vivo selektiv in der Leber PPARα-agonistische
Effekte entfaltet. Dies ist ein weiterer Hinweis für zusätzliche pleiotrope
Effekte und kann möglicherweise in Kombination mit dem systemischen PPARγ-
Effekt das Behandlungsspektrum von Telmisartan zukünftig erweitern.
de
dc.description.abstract
Peroxisome Proliferator activated receptors (PPAR) belong to the superfamily
of ligandactivated transcription factors. Their effects on metabolism are
mediated via activation of various target genes. Recently a subgroup of the
antihypertensive angiotensin receptor blockers (ARBs) including losartan,
irbesartan and telmisartan, was identified as partial agonists of PPARγ. New
clinical studies have demonstrated that a treatment with telmisartan results
in an improvement of dyslipidemia suggesting additional activation of PPARα.
So the aim of the present study was to investigate a possible PPARα agonism of
the mentioned ARBs. In the Gal4-transactivation assay only telmisartan
activated the PPARα-LBD moderately compared to the full agonist fenofibric
acid. Subsequent studies on target gene activation in HepG2 and AML12 liver
cells, and in livers from diet-induced obese (DIO) mice (C57BL/6J) showed a
pronounced induction of the target genes Cpt1a and Acsl1. No stimulation was
observed in the murine skeletal muscle, an effect possibly related to the
lipophilic pharmacokinetics of telmisartan with high concentrations in the
liver. A possible effect of hepatic PPARγ and the AT1 receptor could be
negated. Neither telmisartan led to an induction of hepatic PPARγ target genes
nor did a blockade of the AT1 receptors result in hepatic target gene
regulation. After treatment with telmisartan a marked induction of PPARα-mRNA
and protein was observed which was transcriptionally mediated. Additionally
telmisartan normalised the AST/ALT-ratio, a marker for liver cell damage, in
serum samples of DIO mice. In this study we could demonstrate that telmisartan
exerts PPARα agonistic effects in vitro and selectively in livers of DIO mice.
Hepatic PPARα activation may provide an explanation for telmisartan’s anti-
dyslipidemic actions observed in recent clinical trials.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Die Regulation des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors alpha durch
Angiotensin II Rezeptorantagonisten
dc.contributor.contact
nikolaj.frost@charite.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Ulrich Kintscher
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. K. G. Parhofer, PD Dr. Ph. Stawowy
dc.date.accepted
2008-07-04
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000004501-6
dc.title.translated
Regulation of the peroxisome proliferator-activated receptor alpha by
angiotensin type 1 receptor blockers
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000004501
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000004104
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access