Endometriose das verkannte Frauenleiden: Untersuchungen zum Verständnis der Pathogenese und der Schmerzentstehung

Abstract

Die in dieser Arbeit vorgestellten Studien untersuchen Pathogenesemechanismen der Endometriose und mögliche Mechanismen der Schmerzentstehung durch Endometrioseläsionen. Diesen Studien wurden auf die klinische Relevanz fokussiert, mit dem Ziel neue therapeutische Ansätze zu etablieren. So konnten die lympathischen Ausbreitungsmechanismen der Endometriose erstmals durch den Nachweis von Endometrioseläsionen in pelvinen Sentinel-Lymphknoten bei rektovaginalen Endometrioseläsionen belegt und hinsichtlich ihrer klinischen Bedeutung eruiert werden. Weiterhin wurde ein möglicher survival pathway über die Modulation der EGFR-Rezeptorfamilie in Korrelation zur Östrogenrezeptorexpression untersucht, der in der Senologie bereits gut bekannt ist. Auch seltene Formen der Endometriosemanifestation wurden charakterisiert. Bei einer primären Nabelendometriose konnten glatte Muskelzellen unterschiedlicher Differenzierungsgrade nachgewiesen werden, die die Endometriose-assozierte Muskelzellmetaplasie belegen. Weiterhin konnte belegt werden, dass sich Bauchdeckenendometrioseläsionen sowohl durch Verschleppungsmechanismen als auch primär durch metaplastische Vorgänge entwickeln können. Eine Ursache der Schmerzentstehung sind peritoneale Endometrioseherde, wobei die Pathomechanismen im Einzelnen nicht geklärt sind. Der Nachweis von Nervenfasern, die in die peritonealen Endometrioseläsionen einsprossen und vermehrt bei Patientinnen mit starken UBS/Dysmenorrhoe auftreten, ist ein erstes Indiz, dass neben der inflammatorischen Schmerzkomponente auch neuropathische Schmerzen mit Ursache der Schmerzentstehung sind. Die signifikante Schmerzreduktion nach Entfernung der peritonealen Endometrioseläsionen, in denen vermehrt Nervenfasern nachweisbar waren, belegt diese Annahme. Weiterhin beleuchtet der Nachweis von Endometriose-assoziierten Muskelzellen in peritonealen Endometrioseläsionen mit der Expression von OTR, ER und PR erstmals die Möglichkeit der peritonealen kontraktialen Funktionseinheit, die für zyklische UBS mit verantwortlich sein könnte. Neu ist dabei auch die Erkenntnis, dass es sich bei diesen Muskelzellen um metaplastische, also neu entstandene, Muskelzellen handelt, die charakteristisch für Endometrioseläsion sind. Der Nachweis des OTR wurde auch erstmals in Adenomyoseläsionen dargestellt, wobei morphologische Veränderungen in der Architektur des Myometriums mit einer Adenomyose-assoziierten Muskelzellhyperplasie beobachtet werden konnten. Interessant war dabei auch die Beobachtung, dass der Übergang der Basalis in das angrenzende Myometrium bei Patientinnen mit Adenomyose im Vergleich zu Patientinnen ohne Adenomyose sehr unregelmäßig war, was die Theorie der basalen Ruptur infolge einer Hyperperistaltik unterstützt. Der OTR ist an der Koordination der uterinen Peristaltik involviert und stellt somit einen Ansatz in der spezifischen Therapie der Dysmenorrhoe durch einen entsprechenden Inhibitor dar. Die vorgestellen Ergebnisse stellen weitere Bausteine der Pathogenese und der Schmerzentstehung der Endometriose dar und bieten vielfältige Ansatzpunkte für künftige Forschungsprojekte.

To summarize this professorial dissertation, the pathomechanisms of endometriosis and mechanisms of endometriosis-associated pain generation were studied. In order to find new therapeutic approaches for the treatment of endometriosis, the studies were focused on clinical relevant problems. One study demonstrated lymphatic spread of endometriosis in pelvic sentinel lymph nodes of patients with deep infiltrating endometriosis. In a further study, the possibility of an alternative survival pathway of endometriotic lesions by modulation of the EGFR-familiy and its influence on the estrogen receptor expression was discussed. Furthermore, the rare manifestation of abdominal wall endometriosis was characterised. The detection of smooth muscle cells of various grades of differentiation in a primary umbilical endometriosis, suggesting smooth muscle metaplasia in endometriotic lesions was examined. The development of abdominal wall endometriosis is possible 1) by carry over of endometrial tissue during surgery in scars with secondary manifestation of endometriosis and 2) by metaplastic processes with a primary manifestation of endometriosis in the umbilicus. Peritoneal endometriotic lesions are involved in pain generation. However the mechanismen of pain generation is still unknown. The finding of newly grown endometriosis-associated nerve fibers, especially in patients with severe pelvic pain and dysmenorrhoea suggest that beside the inflammatory pain cascade, neuropathic pain could also be involved in pain generation. The excision of peritoneal endometriotic lesions with high grade endometriosis-associated nerve fibers leads to significant pain reduction in patients with endometriosis. Furthermore, it might be possible that newly developed OTR-, ER- and PR-positive endometriosis-associated smooth muscle cells are involved in cyclical pain generation due to smooth muscle contraction in peritoneal endometriotic lesions. And finally, the OTR- expression was studied in adenomyotic lesions, whereby morphological changes in adenomyosis-associated smooth muscle cells with OTR overexpression could be demonstrated. Interestingly, the border between myometrium and endometrium in patients with endometriosis seems to be fissured. The OTR-inhibitor seems to be a new approach in the treatment of endometriosis-associated symptoms like dysmenorrhoea.