dc.contributor.author
Noé, Frank
dc.date.accessioned
2018-06-08T03:46:17Z
dc.date.available
2012-11-09T10:47:28.721Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/15891
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-20078
dc.description.abstract
Strukturelle Umordnungen sind essenziell für die biologische Funktion von
Proteinen. Bei solchen Umordnungen handelt es sich oft um komplexe
Zustandsübergänge, die durch eine Vielzahl von Pfaden durch einen
hochdimensionalen Konformationsraum charakterisiert sein könen. Bisher sind
keine Experimente verfügbar, die mögliche Mechanismen solcher Übergänge
identifizieren könen. Direkte Computersimulationen der Proteindynamik sind
dazu ebenso ungeeignet, da die gegenwärtig erreichbare Simulationszeit mehrere
Größenordnungen unter der typischen Zeitdauer komplexer Übergänge liegt. In
dieser Arbeit wird ein Divide-and-Conquer Ansatz basierend auf Transition
Networks (TN) vorgestellt. Ein TN ist ein gewichteter Graph, welcher die
experimentell bestimmten End-zustände durch ein dichtes Netzwerk von
Teilübergängen (der Kanten) über Zwischenzustände niedriger Energie (der
Knoten) verbindet. Es wird gezeigt, wie die Generierung und Analyse von TN,
die bisher nur für kleine Polypeptide mölich war, für Proteine durchgefürt
werden kann. Zur Erzeugung der TN Knoten wird eine effiziente hierarchische
Methode entwickelt. Diese generiert eine gleichfömig verteilte Menge von
Protein-Konformationen in einem für den Zustandsüergang relevanten
konformationellen Unterraum. Die Bestimmung der TN Kantengewichte ist sehr
berechnungsaufwändig. Hierzu wird ein graphentheoretischer Ansatz vorgestellt,
der es ermöglicht, globale Netzwerkeigenschaften zu bestimmen, wobei lediglich
die Werte einer kleinen Untermenge von Kantengewichten tatsächlich ermittelt
werden müssen. Auf diesem Ansatz basierend werden Algorithmen angegeben,
welche die besten Pfade des Übergangs sowie die Energiegrate zwischen den
Endzuständen berechnen. Die hier vorgeschlagene Vorgehensweise wird auf den
konformationellen Schalter des Proteins Ras p21 angewandt. Die 32 besten
Übergangspfade mit Raten-bestimmenden Energiebarrieren von bis zu 15 kcal/mol
über dem besten Pfad werden ermittelt. Weiterhin werden die zwei wichtigsten
Energiegrate zwischen den Endzuständen bestimmt. Diese sind jeweils mit der
Umordung der Switch I und Switch II Bereiche im Protein assoziiert. Basierend
auf den Ergebnissen werden drei konkurrierende Mechanismen für den Übergang
von Switch I identifiziert. In all diesen Mechanismen bewegt sich die
Seitenkette von Tyr32 unterhalb des Proteinrückgrates, danach erfolgt der
Raten-bestimmende Übergang von Switch II. Die Entfaltung der Switch II Helix
folgt in allen möglichen Pfaden einem ähnlichen Muster und verläft vom
N-terminalen zum C-terminalen Ende hin. Trotz dieser Gemeinsamkeiten
unterscheiden sich die zugänglichen Übergangpfade hinsichtlich der genauen
Abfolge und der detaillierten Realisierung der konformationellen Ereignisse.
Dies zeigt, dass komplexe Zustandsübergänge in Proteinen tatsächlich durch
strukturell verschiedene Pfade realisiertwerden können. Wie die Anwendung auf
Ras p21 demonstriert, könen die hier vorgestellten Methoden dazu dienen, sehr
komplexe Mechanismen in Proteinen, unabhängig von deren Zeitdauer,
aufzuklären. Dies ist ein signifikanter methodischer Fortschritt im Bereich
der molekularen Biophysik.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Konformationsänderung
dc.subject
Graphentheorie
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik
dc.title
Transition Networks Computational Methods for the Comprehensive Analysis of
Complex Rearrangements in Proteins
dc.title.subtitle
Computational methods for the comprehensive analysis of complex rearrangements
in proteins
dcterms.bibliographicCitation.url
http://www.ub.uni-heidelberg.de/archiv/6106
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