Postoperative Adhäsionsprophylaxe mittels Perfluorcarbon: eine tierexperimentelle Studie zur Evaluation der dosisabhängigen Wirkung und pulmonalen Nebenwirkungen von Perfluorocarbon

Abstract

Peritoneale Adhäsionen sind eine bekannte und häufige postoperative Komplikation. Sie können zu Problematiken wie chronischen abdominellen Schmerzen, mechanischem Ileus und Infertilität führen. Die Ausbildung der Adhäsionen liegt im besonderen Heilungsmechanismus des Peritoneums mitbegründet. Zudem wird die Adhäsionsbildung von Faktoren wie lokale Ischämie, chirurgische Traumatisierung, Entzündung, Blutung, Austrocknung von Gewebe, Hitzeschäden und Reaktionen auf Fremdmaterial wie Nahtmaterial, Talk, Abrieb von Baumwolltupfern (Lint) unterstützt, bzw. unterhalten. Anhand der proadhäsiven Faktoren sind bereits Maßnahmen zur primären Adhäsionsprophylaxe vorgenommen worden (z.B. Verwendung von ungepuderten Handschuhen). Zur sekundären Adhäsionsprophylaxe wurden bereits viele unterschiedliche Medikamente und Materialien mit unterschiedlichen Ansatzpunkten getestet; hierbei hat sich Seprafilm®, eine Hyaluronmembran, als derzeitig wirkungsvollstes Antiadhäsivum herausgestellt. Diese tierexperimentelle, am Rattenmodell durchgeführte, Arbeit vergleicht anhand eines makro- und mikroskopischen Scores eine mögliche Adhäsionsprophylaxe durch Perfluorcarbone – 77 (FC-77) in ihrer zeit- und dosisabhängigen Wirkung. Aus Erfahrungen mit der Flüssigkeitsbeatmung von Früh- und Neugeborenen, aber vor allem aus tierexperimentellen Arbeiten, weiß man, dass PFC die Akkumulation von Monozyten und neutrophilen Granulozyten unterdrückt und eine antikoagulatorische Wirkung besitzt. Diese Erkenntnisse führten zur Überlegung, die Barriereeigenschaften und die antiinflamatorische und antikoagulatorische Wirkung von FC – 77 auch zur Prophylaxe peritonealer Adhäsionen und Bildung von Fremdkörpergranulomen einzusetzen. Die adhäsionsreduzierenden Eigenschaften des FC-77 zeigten sich bereits in einer experimentellen Vorarbeit; hierbei fielen makroskopische Beläge auf den intraabdominellen Organen auf, die sich als vakuolisierte Makrophagen von bis zu 20 µm Größe herausstellten. Bei bisher unklarem Eliminationsverhalten des FC-77 aus der Bauchhöhle und Annahme der normalen Elimination des Pharmakons über die Lungen, wurden die Lungen mittels immunhistochemischer Verfahren auf Expression von TNFα und VEGF als Marker für ein embolisches Ereignis oder eine fortgeleitete systemische Infektion hin untersucht. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten im Versuch mit VEGF keine erhöhte Expression von VEGF bei den Tieren mit FC-77-Applikation. Die Tiere der höchsten Applikationsdosis zeigten sogar im Vergleich die geringste Expression von VEGF, was gegen eine stattgehabte Embolie sprechen würde. In Bezug auf die Untersuchung der TNFα positiven Zellen ergaben sich nicht eindeutig interpretierbare Ergebnisse; es ist weder ein klarer dosis- noch zeitabhängiger Zusammenhang zu erkennen. TNFα als Akutphasezytokin wird erwartungsgemäß in zwei Gruppen des längsten Beobachtungszeitraums (21 Tage) in geringster Verteilung exprimiert, jedoch weicht die Langzeitgruppe der höchsten Applikationsmenge von PFC signifikant von diesen Ergebnissen ab. Auch ist kein klarer Trend in der Höhe der Applikationsdosis zu erkennen: die NaCl- Kontrollgruppe und die 5ml- Langzeitgruppe erzielten annähernd gleiche Ergebnisse, wohingegen die 5ml- Kurzzeitgruppe signifikant höhere TNFα- Werte zeigte als die Langzeitgruppe der gleichen Applikationsmenge. Die signifikant höhere Expression von TNFα in den 10ml-FC-77-Gruppen könnte für eine fortgeleitete Inflammationsreaktion in die Lunge sprechen. Dieses müsste jedoch noch eingehender untersucht werden.

Peritoneal adhesions are a common and frequent cause of postoperative complications such as chronic abdominal and pelvic pain, bowel obstruction and infertility in women. The formation of adhesions results from the special tendencies of the peritoneum to regenerate itself. Factors like local ischemia, surgial trauma, inflammation, bleeding, desiccation of tissue, reactions to heat, foreign material like sutures, talcum or abrasion of cotton swaps (Lint) additionally sustain and promote the formation of adhesions. Knowing the proadhesive factors it was possible to initiate measures of primary prophylaxis to prevent postoperative peritoneal adhesions (such as utilisation of powder-free gloves in operating-rooms). As secondary prophylaxis many agents were tested; Seprafilm®, a Hyaluronmembrane, currently is considered the agent with the highest efficacy in preventing adhesions. This histologic study in rats showed the possible prophylactic effect of Perfluorocarbone-77 (FC-77) in a time- and dose- related performance. From experiences with partial liquid ventilation of premature and newborn babies and from animal studies it is known, that Perfluorocarbone suppresses the accumulation of monocytes and neutrophil granulocytes and also has an anti- coagulatory effect. FC-77 offers barrier properties, combined with the aforesaid effects, which we thought to be fit to prevent peritoneal adhesions and formation of foreign body granuloma. A reduction in adhesion formation by FC-77 was already shown in a previous study; in this study we found macroscopic visible film on all intraabominal organs. This film was made of vacuoled macrophages of up to 20µm in diameter. Elimination of FC-77 from the peritoneal cavity is not yet fully discovered, and with the usual elimination of the agent via pulmonary exhalation we examined the lungs with immunohistochemical staining for expression of TNFα and VEGF as markers for an embolism or a systemic inflammatory reaction. The results of this study showed that there is no higher expression of VEGF in the animals which received FC-77 as treatment for peritoneal adhesions. Those animals receiving the highest dosage of FC-77 even showed the lowest expression of VEGF in comparison with the other study groups, which in conclusion show no indication for a recent embolism. As for TNFα results were not that explicit; we did not find a definite dose- nor time-related coherence in between the study groups. TNFα as an acute-phase-zytokin was expressed in low amounts in those groups of the longest study period (21 days) as was expected, whereas results of one long- term study group with the highest application of PFC showed significant variations. Additionally there is no trend recognizable in relation of dosage of PFC: the control group (NaCl) and the long-term-5ml-PFC group showed almost identical results; the short-term-5ml PFC group showed significantly higher rates of TNFα- as the long-term-5ml-PFC group. A significantly higher expression of TNFα in the 10ml-FC-77-groups could be an indicator for a transmitted inflammatory reaction of the lung, which needs to be further investigated.