Einflussfaktoren auf den Verlauf der Reinfektionshepatitis nach orthotoper Lebertransplantation

Abstract

In den westlichen Industriestaaten ist das Endstadium der chronischen Hepatitis-C- Infektion mit ihren Komplikationen (Leberzirrhose, HCC) die häufigste Indikation für eine orthotope Lebertransplantation [73]. Das Hauptproblem stellt die Hepatitis-C-Reinfektion dar, die universell nach Reperfusion des Transplantates auftritt [40]. Ziele dieser retrospektiven Studie waren die Analyse der Fibroseprogression nach OLT bei Hepatitis-C-Patienten basierend auf Protokollleberbiospien, die Eruierung der Faktoren (postoperative Initialfunktion des Transplantates, spenderassoziierte Parameter, wirtsspezifische Parameter, Genpolymorphismen im HFE- und AGT-Gen), die den klinischen (Patienten- und Transplantatüberleben) und histologischen (Fibroseprogression) Verlauf signifikant beeinflussen, der Vergleich der Vorhersagewerte der derzeit verfügbaren nicht-invasiven Messverfahren (AAR, API, APR, APRI, CDS, FI, Forns Score, Pohl Score) auf Basis von Routinelaborparametern und die Entwicklung eines neuen nicht-invasiven Messverfahrens auf der Basis von Routinelaborparametern und trivialer Spender- bzw. Empfängerdaten in Ergänzung zur Leberbiopsie in der Diagnostik des Fibroseverlaufs nach OLT. Signifikante Risikofaktoren für ein reduziertes Patientenüberleben waren ein Spenderalter > 34 Jahre, Gesamtbilirubin, GGT, die Leukozytenzahl und Thrombozytenzahl in den ersten Wochen nach OLT. Eine signifikante Korrelation bezüglich eines verminderten Transplantatüberlebens konnte bei einem Spenderalter > 34 Jahre, für den Gallefluss, AST, AST/ALT- Ratio, Gesamtbilirubin, GGT, AP und die Leukozytenzahl in den ersten Wochen nach OLT beobachtet werden. Die Fibroseprogression zeigte einen nicht-linearen Verlauf. Zum 3-Jahreszeitpunkt nach OLT wurde für ein Spenderalter > 34 Jahre und die Thrombozytenzahl eine signifikante Korrelation mit der Entwicklung einer höhergradigen Fibrose beobachtet. Eine signifikante Korrelation mit der Entwicklung einer Leberzirrhose drei Jahre nach OLT bzw. einer höhergradigen Fibrose fünf Jahre nach OLT bestand für die Thrombozytenzahl. Das im Rahmen dieser Studie entwickelte nicht-invasive Messverfahren (DARFI) bestand aus den Variablen TPZ, AP, AST und dem Spenderalter. Eine höhergradige Fibrose bzw. die Entwicklung einer Leberzirrhose ein Jahr nach OLT konnte durch DARFI am genausten vorhergesagt werden. Eine höhergradige Fibrose wurde am genauesten durch den APRI und eine Leberzirrhose durch DARFI vorhergesagt. Der API(s) besaß zum 5-Jahreszeitpunkt die höchste diagnostische Genauigkeit bei der Prädiktion einer höhergradigen Fibrose und einer Leberzirrhose. Alle Patienten, deren Spenderleber eine histologisch nachgewiesene portale Inflammation aufwiesen, entwickelten eine höhergradige Fibrose innerhalb des ersten Jahres nach der Lebertransplantation. Die univariate Analyse konnte keine signifikante Korrelation mit dem Patienten- und Transplantatüberleben nach OLT sowie mit einer beschleunigten Fibroseentwicklung für die untersuchten Genpolymorphismen im HFE- bzw. AGT-Gen nachweisen. Abschließend lässt sich sagen, dass der Ersatz der Variable Empfängeralter durch die Variable Spenderalter die Vorhersagewahrscheinlichkeit der etablierten nicht- invasiven Messverfahren optimieren kann und der im Rahmen dieser Studie entwickelte DARFI allen anderen getesteten nicht-invasiven Messverfahren zum Zeitpunkt ein Jahr nach OLT überlegen war. Cholestatische Verläufe in den ersten Wochen nach OLT sind einer der wichtigsten Einflusfaktoren auf ein reduziertes Patientenüberleben zu sein. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass eine Prädiktion des Verlaufes der Reinfektionshepatitis nach OLT gut möglich ist und Faktoren, die den Verlauf der Reinfektion und somit den histologischen Verlauf massgeblich bestimmen identifizierbar sind. Aufbauend auf dieser Erkenntnis sind nun weitere klinische Untersuchungen nötig, um hinsichtlich der Behandlung der Reinfektionshepatitis weitere Fortschritte zu erzielen. Ziel dabei könnte, aufbauend auf den hier gezeigten Daten, die Identifikation von Patienten sein, welche von einer antiviralen Therapie profitieren.

Terminal liver failure due to a chronic and advanced Hepatitis C remains one of the most common reasons for a liver transplantation in the Western world [73]. One major problem is the recurrence of Hepatitis C, once blood perfusion is resumed in the donor organ [40]. The aims of this retrospective study were the analysis of the progression of fibrosis on Hepatitis C patients after OLT. For this matter, tissue samples were examined from protocol biopsies. It was meant to show that risk factors affect the clinical survival rates (of both patient and graft) and histological outcome significantly. Risk factors include the initial graft function after OLT, donor-related factors, host- related factors and gene polymorphisms in both the HFE and AGT genes. Results were measured against control parameters from already existing non-invasive laboratory findings, but also from newly developed invasive tests which lay emphasis on liver biopsies (to show the fibrosis progression after OLT), laboratory results and donor- and host-related parameters. Decreased patient survival figures were significantly associated with the donor’s age being 34 and above, total bilirubin and GGT serum levels, levels of both leucocytes and thrombocytes respectively. It could be shown that a significant correlation existed in a decline in graft survival rates and donors aged 34 and older, the rate of bile acid output, levels of AST, the AST/ALT-ratio, total bilirubin, GGT, AP and levels of leucocytes in the weeks following OLT. Fibrosis progression was not linear. Significance could be shown for a high degree of liver fibrosis and donors from 34 onward and the corresponding levels of thrombocytes three years after OLT. Liver cirrhosis significantly correlated with levels of thrombocytes three years after OLT. A High degree of liver fibrosis significantly correlated with levels of thrombocytes five years after OLT. DARFI, a non-invasive test agent, which was developed during this research series, measured the following parameters: Thromboplastin time, AP, AST and donor age. Best prediction values were assessed by using DARFI for prediction of a high degree of liver fibrosis and liver cirrhosis one year after OLT. A high degree of liver fibrosis was best predicted by using the APRI. To cater for liver cirrhosis, DARFI proved to be best suited. The highest diagnostic efficiency with the best predictive was found using API five years after OLT to show the degree of liver fibrosis. It should be noted that patients with a proven histological portal inflammation of the graft suffered from an accelerated and advanced degree of fibrosis within the first year after liver transplantation. The univariate analysis showed no significant correlation between gene polymorphisms of both the HFE and AGT gene and patient survival rates or an accelerated rate of fibrosis. To conclude, it proved better to use the donor age rather than the recipient age in non-invasive tests, as results could be predicted more accurately. It also proved that the newly developed DARFI score was superior when compared to other non-invasive tests, one year after liver transplantation. One of the most important reasons for decreased patient survival rates, seem to be influenced by a cholestasis in the first weeks after OLT. To sum up this study proved that the progression and course of a recurrent Hepatitis C is well predictable. Risk factors affecting the outcome could be identified. Further clinical studies are necessary to improve the treatment of recurrent Hepatitis C. Based on the findings from this study, one can hope to identify patients who would profit from an antiviral therapy.