Klinische Analyse potentiell prädiktiver Marker zur Erlangung eines Langzeitüberlebens nach chirurgischer Therapie eines duktalen Pankreaskarzinoms

Abstract

Patienten mit einem duktalen Adenokarzinom des Pankreas haben eine schlechte Prognose. Aufgrund der späten Manifestation von Symptomen ist zum Zeitpunkt der Diagnosestellung lediglich bei ca. 20% der Patienten eine Operation mit kurativer Intention möglich. In der Literatur wurde in der Vergangenheit zwar über steigende Fünfjahresüberlebensraten berichtet, Langzeitüberlebende von 10 oder mehr Jahren stellen aber eine Rarität dar. Um den Anteil von Langzeitüberlebenden in einem repräsentativen Patientenkollektiv zu bestimmen und Faktoren zu identifizieren, die die Prognose der Patienten beeinflussen, wurde eine datenbankgestützte Analyse in der Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Charité-Universitätsmedizin Berlin durchgeführt. Insgesamt wurden 532 Patienten identifiziert, welche ein duktales Adenokarzinom des Pankreas aufwiesen und unter kurativer Absicht zwischen Januar 1989 und Juni 2006 operiert wurden. Die 281 Männer und 251 Frauen hatten ein mittleres Alter von 63 Jahren. Die Tumoren waren zu 83,3% im Pankreaskopf lokalisiert und hatten einen medianen Tumordurchmesser von 3,4 cm. Am häufigsten fand sich dabei ein UICC-Stadium 2b (57,5%). 74,2% der Patienten zeigten zum Zeitpunkt der Operation bereits Lymphknotenmetastasen und 10,0% wiesen Fernmetastasen auf. Am häufigsten wurde eine klassische Kausch-Whipple-Operation durchgeführt (42,7%), gefolgt von einer pyloruserhaltenden partiellen Pankreatoduodenektomie (40,6%). Dabei konnte in 62,0% der Fälle eine R0-Resektion erreicht werden. Die postoperative Morbidität betrug 37,2% und die perioperative Letalität 3,9%. 57,3% der Patienten erhielten eine adjuvante Chemotherapie. Hinsichtlich des Langzeitüberlebens konnten 41 Patienten identifiziert werden, welche fünf Jahre oder mehr überlebten (8,0%). 14 Patienten überlebten zehn Jahre oder mehr, mit einer Zehnjahresüberlebensrate von 2,8%. Die mediane Überlebenszeit betrug 13,3 Monate. Als Prognosefaktoren, die das Langzeitüberleben beeinflussen, zeigten sich in der univariaten Analysen folgende Faktoren: Patientenalter, Dauer des Klinikaufenthaltes, präoperativer Allgemeinzustand, Ernährungszustand, CA 19-9 präoperativ, intraoperativer Blutverlust, Notwendigkeit einer Gefäßresektion, Operationsmethode, postoperative Komplikationen, Revisionen, Dauer des Intensivstationsaufenthaltes, Radikalität des Eingriffs, Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie, Tumorlokalisation im Pankreas, TNM-Staging, UICC-Stadium, Grading, Tumorgröße und das Vorliegen einer Lymphangiosis carcinomatosa. Als voneinander unabhängige Prognosefaktoren wurden in der multivariaten Analyse folgende Parameter identifiziert: Patientenalter, präoperativer Allgemeinzustand, CA 19-9 präoperativ, Notwendigkeit einer Gefäßresektion, Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie, Grading und das Vorliegen einer Lymphangiosis carcinomatosa. Es gibt also Langzeitüberlebende, die fünf und auch zehn Jahre nach Resektion eines duktalen Adenokarzinoms des Pankreas leben. Dafür müssen allerdings zahlreiche Faktoren aufeinandertreffen. Fast alle in dieser klinischen Analyse identifizierten unabhängigen Prognosefaktoren sind patienten- bzw. tumorabhängig. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um biologische Marker zu identifizieren, die stark mit der Gesamtprognose und z.B. mit einer frühzeitigen Diagnosestellung des Pankreaskarzinoms oder dem Ansprechen auf eine adjuvante Chemotherapie korrelieren. Dies könnte helfen eine potentiell kurative chirurgische Therapie eher durchzuführen oder postoperativ solche Patienten zu identifizieren, welche von einer adjuvanten Chemotherapie nur wenig oder gar nicht profitieren.

The prognosis of patients with pancreatic ductal adenocarcinoma is thought to be poor. Approximately 20% of patients with pancreatic cancer are candidates for curative resection at the time of diagnosis because of the late onset of symptoms. Recent reports have demonstrated improvement in the 5-year survival, but long-term survival of 10 or more years has been rarely reported. A retrospective review of the database was performed to determine long-term survival after pancreatoduodenectomy for pancreatic ductal adenocarcinoma and to identify clinical factors associated with long-term survival. Between January, 1989 and June, 2006 a total of 1812 patients underwent pancreatic surgery at Department of General, Visceral and Transplantation Surgery, Charité University Medicine Berlin. Of these patients, 887 had a pancreatic carcinoma. After review of the histopatological characteristics, 532 patients were identified for ductal adenocarcinoma of the pancreas and surgical resection with curative intent. Of these 532 patients, there were 281 men and 251 women, with a mean age of 63 years. 443 tumors were located in the head of the pancreas (83.3%). The median size of the tumor was 3.4 cm. Tumors were most frequently categorized as UICC-stage 2b (57.5%). 74.2% of patients had tumor involvement of the lymph nodes and 10.0% of patients had distant metastasis. 216 patients (40.6%) underwent pylorus preserving pancreatoduodenectomy (PPPD) and 227 patients (42.7%) had a Kausch-Whipple procedure. 62.0% of resections were complete macroscopic and microscopic resection (R0). The overall postoperative morbidity was 37.2%, and the mortality was 3.9%. 57.3% of patients received adjuvant chemotherapy. Cumulative survival analysis revealed a 5-year survival rate of 9.5% (actuarial), and a 10-year survival rate of 6.0% (actuarial) for patients who underwent resection for ductal adenocarcinoma of the pancreas. Median survival was 13.3 months. By univariate analysis were identified (p<0.05): age, duration of hospital stay, general condition, dietary condition, tumor marker CA 19-9, blood loss, vascular resection, type of pancreatic resection, postoperative complications, relaparotomy, duration of ICU stay, resection margin, adjuvant chemotherapy, location of tumor, TNM-Stage, UICC-Staging, tumor differentiation, tumor size, infiltration of lymphatic vessels. By multivariate analysis independent predictors were identified (p<0.05): age, general condition, tumor marker CA 19-9, vascular resection, adjuvant chemotherapy, tumor differentiation, infiltration of lymphatic vessels. In conclusion, long-term survival of five and ten years from pancreatic ductal adenocarcinoma is possible, but a lot of factors are needed to provide it. Almost all independent prognostic factors are patient-related and tumor- related, respectively. Therefore more studies are needed to identify biological markers for early detection and surgical treatment of pancreatic cancer.