dc.contributor.author
Chen, Lan
dc.date.accessioned
2018-06-07T15:45:11Z
dc.date.available
2017-12-08T09:59:38.633Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/1550
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-5752
dc.description.abstract
Transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) and 4 (TRPV4) cation channels
promote endothelium-dependent relaxation of mouse mesenteric arteries.
TRPV1-positive sensory nerves are widely distributed in the kidney. However,
it is unknown what role TRPV1 and TRPV4 play in the renal vasculature, and it
is unclear whether inhibition of these channels is detrimental in AKI or not.
Here, the hypothesis was tested that TRPV1 and/or TRPV4 play a role in
endothelium-dependent vasodilation of renal blood vessels, and the role of
TRPV1 channels in I/R-induced AKI was examined. The distribution of functional
TRPV1/4 along different segments of the renal vasculature was studied.
Mesenteric arteries were examined as control vessels. In addition, KV7.1
voltage-gated potassium channels are expressed in renal arteries and have been
suggested to evoke profound relaxation upon stimulation. Here, the hypothesis
that KV7.1 channels control arterial tone was tested. The results showed that
the TRPV1 agonist capsaicin relaxed mouse mesenteric arteries with an EC50
(the concentration of the drug that elicits a half-maximal response) of 25 nM,
but relaxation of large mouse renal arteries or rat descending vasa recta was
only observed at >100-fold higher concentrations. The TRPV4 agonist
GSK1016790A relaxed large conducting renal arteries, mesenteric arteries, and
vasa recta with EC50 of 18 nM, 63 nM, and approximately 10 nM, respectively.
These effects were endothelium-dependent and inhibited by a TRPV4 antagonist,
AB159908 (10 μM). Capsaicin and GSK1016790A produced vascular dilation in
isolated mouse perfused kidneys at EC50 of 23 nM and 3 nM, respectively. R-L3
(a KV7.1 opener) produced concentration-dependent relaxation (EC50 of
approximately 1.4 µM) of wild-type (Kcnq1+/+). This relaxation was not
affected by chromanol-293B (KV7.1 inhibitor), HMR1556 (KV7.1 inhibitor), or
XE991 (pan-KV7 blocker). Capsaicin ameliorated the outcome of AKI mice, as
measured by serum creatinine levels, tubular damage, neutrophil gelatinase-
associated lipocalin abundance, and Ly-6B.2 positive polymorphonuclear
inflammatory cells in injured kidneys. These results demonstrate that TRPV1
has a narrow, discrete distribution in the resistance vasculature and that
TRPV4 has a universal, widespread distribution along different vascular
segments in mice. Activation of TRPV1 channels ameliorates I/R-induced AKI,
but inhibition of these channels does not affect the outcome of AKI. KV7.1
channels are not required for the control of arterial tone by alpha1
adrenergic vasoconstrictors in the renal arteries of mice.
de
dc.description.abstract
Transiente Rezeptorpotential Vanilloid 1- (TRPV1) und 4- (TRPV4)
Kationenkanäle fördern die endothelabhängige Relaxation mesenterialer Arterien
der Maus. TRPV1-positive sensorische Nerven sind in der Niere weit verbreitet.
Unbekannt ist jedoch, welche Rolle TRPV1 und TRPV4 im renalen Gefäßsystem
spielen und ob sich eine Hemmung dieser Kanäle nachteilig auf akute
Nierenschädigung (AKI) auswirkt. Die untersuchte Hypothese war, dass TRPV1/4
eine Funktion bei der endothelabhängigen Vasodilatation von Nierenarterien
haben und es wurde die Rolle von TRPV1-Kanälen in I/R-induziertem AKI
untersucht. Die Verteilung funktioneller TRPV1/4-Kanäle in verschiedenen
Segmenten des Nierengefäßsystems wurde untersucht. Mesenteriale Arterien
dienten als Kontrollgefäße. Auch KV7.1-Kanäle (spannungsgesteuerte K+-Kanäle)
werden in renalen Arterien exprimiert und es wurde vermutet, dass ihre
Stimulation eine starke Relaxation erzeugt. Daher wurde weiterhin die
Hypothese getestet, dass Kv1.7-Kanäle den arteriellen Tonus kontrollieren. Die
Ergebnisse zeigen, dass der TRPV1-Agonist Capsaicin Maus-Mesenterialarterien
mit einer EC50 (Konzentration der Substanz, die eine halbmaximale Reaktion
hervorruft) von 25 nM, große Nierenarterien der Maus oder die absteigenden
Vasa recta der Ratte jedoch erst bei >100-fach höherer Konzentration
relaxierte. Der TRPV4-Agonist GSK1016790A relaxierte große Nierenarterien,
Mesenterialarterien und Vasa recta mit einer EC50 von 18 nM, 63 nM bzw. ~10
nM. Diese Effekte waren endothelabhängig und wurden durch den
TRPV4-Antagonisten AB159908 (10 μM) inhibiert. Capsaicin und GSK1016790A
führten zu vaskulärer Dilatation bei isolierten perfundierten Nieren (Maus)
mit einer EC50 von 23 nM bzw. 3 nM. Der KV7.1-Öffner R-L3 relaxierte
konzentrationsabhängig Mesenterial- und Nierenarterien (EC50 ~1,4 μM) von
Wildtyp-Mäusen (Kcnq1+/+). Diese Relaxation wurde durch die KV7.1-Inhibitoren
Chromanol-293B und HMR1556 oder XE991 (pan-KV7-Blocker) nicht beeinflusst.
Capsaicin milderte die Folgen von AKI bei Mäusen, analysiert durch Serum-
Kreatinin-Spiegel, tubuläre Schäden, das Auftreten von Neutrophilen-
Gelatinase-assoziierten Lipocalinen (NGAL) und Ly-6B.2-positiven
polymorphonukleären inflammatorischen Zellen in geschädigten Nieren. Die
Ergebnisse zeigen, dass TRPV1 eine enge, diskrete Verteilung in
Widerstandsgefäßen und TRPV4 eine allgemeinere Verteilung entlang
verschiedener Gefäßabschnitte bei Mäusen aufweist. Die Aktivierung von
TRPV1-Kanälen verringert die Schäden bei I/R-induzierter AKI. KV7.1-Kanäle
sind nicht erforderlich für die Kontrolle des arteriellen Tonus durch
alpha1-adrenerge Vasokonstriktoren bei Nierenarterien in Mäusen.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
acute kidney injury
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Functional TRPV1 and TRPV4 channels in the murine renal vasculature
dc.contributor.contact
seasonsun0881@sina.com
dc.contributor.firstReferee
N.N
dc.contributor.furtherReferee
N.N
dc.date.accepted
2017-12-08
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000105741-9
dc.title.translated
Funktionelle TRPV1 und TRPV4-Kanäle im murinen Nierengefäßsystem
de
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000105741
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000022716
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access