Genetische Varianten im Desmoglein-2 Gen bei Patienten mit familiärer dilatativer Kardiomyopathie

Abstract

Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist eine primäre Erkrankung des Herzmuskels und stellt mit einer Prävalenz von 36/100.000 die häufigste Ursache für eine Herztransplantation dar. In etwa 20-30% tritt die DCM familiär gehäuft auf. Die genetische Ätiologie der familiären DCM (fDCM) ist allerdings sehr heterogen und in der Mehrzahl der Patienten mit fDCM bleibt die zu Grunde liegende genetische Variante unklar. Von den bislang bekannten Krankheitsgenen für die fDCM kodieren die meisten für Proteine der kardialen Kraftproduktion und Impulsübertragung. Interessanterweise können Varianten in den gleichen Genen unterschiedliche Formen von Kardiomyopathien verursachen. Desmoglein-2 (DSG2) ist ein Kalzium-bindendes transmembranäres Glykoprotein, welches in den kardialen Glanzstreifen lokalisiert ist und die zelluläre Kraftübertragung vermittelt. DSG2 wurde bereits als wichtiges Krankheitsgen für die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC/D) identifiziert. Um zu untersuchen, ob Sequenzvarianten im DSG2 Gen auch bei der fDCM eine Rolle spielen, wurden die 15 kodierenden Exons bei 73 Patienten mit fDCM sequenziert und kodierende Varianten zusätzlich in 180 Kontrollprobanden untersucht. Es konnten insgesamt 15 Varianten im DSG2-Gen identifiziert werden, darunter waren sechs Kodierende. Zwei dieser kodierenden Varianten (V56M und V920G) waren in dem Kontrollkollektiv nicht nachweisbar. Interessanterweise wurden beide dieser Varianten kurz zuvor als ursächlich für die familiäre ARVC/D beschrieben. Die genetischen Analysen bei den betroffenen Angehörigen der beiden Variantenträger zeigten allerdings, dass nur die Variante V56M mit einem autosomal-dominanten Erbgang der fDCM innerhalb des Stammbaums vereinbar ist. Zudem konnte in einer Fall-Kontrollstudie mit 538 Patienten mit idiopathischer DCM und 432 Kontrollindividuen gezeigt werden, dass die V56M Variante signifikant mit dem Auftreten einer DCM assoziiert ist (p>0.007). Die Variante V56M im DSG2-Gen könnte folglich eine neue Risikovariante für die DCM darstellen.

Dilated cardiomyopathy (DCM) is with a prevalence of 36/100.000 a frequent heart disease and the most frequent cause for heart transplantation. Familial DCM (fDCM) may be present in about 20-30% of the cases. Numerous single gene mutations have been described in fDCM subjects indicating a highly heterogenous backround. In many cases of fDCM the genetic cause of the disease is still unknown. Recent investigations suggest that diminished cellular anchorage and lateral myocyte integration via the intercalated disc (ID) are involved in the DCM pathogenesis. Mutations in such genes can cause different phenotypes of cardiomyopathy suggesting a shared molecular etiology of the different cardiomyopathy phenotypes. Desmoglein- 2 (DSG2) is a desmosomal cadherin highly expressed in the ID mediating cardiomyocyte adhesion by calcium dependent dimerization. Mutations in DSG2 were identified in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC). However, mutations in other ID genes have also been shown to cause DCM in humans. To investigate the pathogenetic impact of genetic variants in DSG2 on pathogenesis of DCM all 15 exons of DSG2 were sequenced and 180 control probands were screened for the detected coding variants. 15 genetic variants, six of them coding, were identified in DSG2. Two of the coding variants (V56M and V920G) were absent in 180 control probands. Suprisingly, both variants were recently reported in patients with ARVC. Yet, In this study only the V56M variant showed segregation with DCM in a family pedigree. Subsequent, analysis of 538 patients with idiopathic DCM and 617 consecutive contol individuals resulted in identification of thirteen V56M carriers with DCM, whereas only three control subjects harbored the variant. Thus, the variant shows a high association to the disease in this case-control study. Wether or not the V56M variant is a new risk variant for DCM remains to be investigated.