Ergebnis der palliativen Erstlinientherapie von Patienten mit Pankreaskarzinom in Abhängigkeit von Operation und adjuvanter Gemcitabintherapie

Abstract

Hintergrund: Bisher ist unklar, ob und ab welchem Zeitpunkt nach Beendigung einer adjuvanten Erstnutzung eine erneute Anwendung von Gemcitabin (Gem) in der Rezidivtherapie vorteilhaft sein könnte, ob sich die Überlebensdauer ab gembasierter, palliativer Erstlinienbehandlung zwischen voroperierten Patienten mit oder ohne adjuvante Anschlussbehandlung und primär palliativ Behandelten unterscheidet und ob der Behandlungsstatus einen signifikanten, unabhängigen Einfluss auf die Überlebenszeiten hat. Methoden: Wir analysierten prospektiv gesammelte Daten von 702 zwischen 1991 und 2014 an der “Charité Campus Virchow-Klinikum” behandelten Pankreaskarzinompatienten retrospektiv. Kaplan-Meier-Schätzer der primären Studienendpunkte PFS und OS ab palliativem Erstlinientherapiebeginn wurden mit Hilfe des Log-Rank-Tests mit zweiseitigen p-Werten von < 0,05 verglichen. Statistisch signifikante Prognosefaktoren wurden mittels der Cox-Regressionsanalyse ermittelt. Ergebnisse: Bei 89 Patienten mit zweitmaliger Gem-Monotherapie betrug das PFS ab Rezidivtherapiestart mediane 8,51 (95 %-Konfidenzintervall (KI): 4,45-12,57), das OS 14,42 (95 %-KI: 8,78-20,07) Monate, bei Verwendung von Gem, 5-FU, Folinsäure und Cisplatin (GFFC) ergaben sich ein PFS von 10,09 (95 %-KI: 3,23-16,95) und OS von 14,98 (95 %-KI: 13,42-16,54) Monaten. Diese Überlebenszeiten waren länger als unter Gem+Erlotinib-, FOLFIRINOX- und OFF- Therapie, wobei diese insbesondere bei meist deutlich kürzerem DFS eingesetzt wurden. 23,1 % der nochmaligen alleinigen Gem-Verwendungen und 50 % seiner Kombinationstherapien erfolgten bereits bei Rezidiven innerhalb des ersten halben Jahres nach adjuvantem Therapieabschluss, hier nach medianen 3,5-4 Monaten. Zwischen dem PFS von 6,24 (95 %-KI: 5,74-6,74) Monaten bei frühen Gem-Reexpositionen mit dem von 10,45 (95 %-KI: 6,96-13,94) Monaten bei späteren Rezidiven (≥ 6 Monate) ergaben sich keine statistisch signifikanten Differenzen (p=0,273); dies verhielt sich analog beim OS-Vergleich mit 14,42 (95 %-KI: 4,44-24,41) vs. 15,84 (95 %-KI: 13,49-18,18) Monaten (p=0,439). PFS und OS ab Erstlinientherapie waren nach vorausgehenden Resektionen mit (p=0,028 und 0,01) oder ohne adjuvante Gem-Behandlung (p=0,024 und < 0,001), verglichen mit seiner Erstnutzung bei Diagnose in fortgeschrittenen Krankheitsstadien, bei einer Gesamtzahl von 462 Patienten mit gemhaltiger Erstlinientherapie signifikant länger. Die größten Überlebensunterschiede mit fast verdoppeltem OS (mediane 14,46, 95 %-KI: 12,95-15,96 Monate vs. 7,29, 95 %-KI: 6,49-8,10 Monate, p=0,001) zeigten sich zwischen Gem-Zweitanwendung, verglichen mit seinem Einsatz nach Erstdiagnose ohne vorherige OP. Der Rezidivbehandlungskontext erwies sich als signifikanter, unabhängiger Prognosefaktor für ein längeres PFS (p=0,050) und OS (p=0,006). Fazit: Bei ausgewählten Patienten scheint ein erneuter Gem-Einsatz nach adjuvanter Verwendung sogar bei frühen Rezidiven nach 3,5- bis 4-monatiger Behandlungspause mit effektiver Wirkung möglich, wobei Reexpositionen mit besseren Ergebnissen als frühe Wechsel auf Zweitlinientherapien einherzugehen scheinen. In Studien sollte nach Ersttherapie in primär inoperabler Situation und Rezidivbehandlung aufgeschlüsselt werden. Gegebenenfalls sollten Subgruppenanalysen nach Vorbehandlungsstatus zur Vermeidung von Fehleinschätzungen erzielter Therapieeffekte erfolgen.

Background: It remains unclear, whether and from which point in time after adjuvant therapy completion with Gem, it could be reutilized in palliative first-line therapy, and whether survival from Gem-based first-line therapy initiation differs between previously operated patients with or without adjuvant Gem and those with initial palliative treatment. Methods: We retrospectively analysed prospectively collected data of 702 PC-patients treated at “Charité Campus Virchow-Klinikum” between 1991 and 2014. Kaplan- Meier estimates of the primary endpoints PFS and OS from palliative first-line therapy start were compared using log-rank test, with two-sided p-values of < 0.05. Statistically significant prognostic factors were established by Cox regression analysis. Results: Under repeated single-agent Gem use in 89 eligible patients with recurrent PC, a median PFS of 8.51 (95 % CI: 4.45-12.57) and OS of 14.42 (95 % CI: 8.78-20.07) months, under Gem with additional 5-FU, leucovorin and Cisplatin, a median PFS of 10.09 (95 % CI: 3.23-16.95) and OS of 14.98 (95 % CI: 13.42-16.54) months were attained. Those survival times were longer than under Gem+Erlotinib, FOLFIRINOX and OFF therapies, where also DFS was mostly markedly shorter. 23.1 % of secondary monotherapeutic Gem treatments and 50 % of its combination therapies were effected in early recurrences within six months after adjuvant therapy completion, here after a median interval of 3.5-4 months. No statistically significant differences were detected between the PFS of 6.24 (95 % CI: 5.74-6.74) months after early Gem re-expositions with that of 10.45 (95 % CI: 6.96-13.94) months following subsequent recurrences (≥ 6 months) (p=0.273); this showed likewise in comparing OS, with 14.42 (95 % CI: 4.44-24.41) vs. 15.84 (95 % CI: 13.49-18.18) months (p=0.439). The analysis of 462 patients with Gem-based first-line therapy showed, that PFS and OS were significantly longer after previous operations with (p=0.028 and 0.01) or without adjuvant Gem-therapy (p=0.024 and < 0.001) compared with primarily palliative chemotherapy. The biggest survival differences with an almost doubled OS (median 14.46, 95 %-CI: 12.95-15.96 months vs. 7.29, 95 %-CI: 6.49-8.10 months, p=0.001), showed between Gem re-uses compared with its first applications without prior PC-resection. Recurrent disease proved to be a significant, independent prognostic factor for a longer PFS (p=0.050) and OS (p=0.006). Conclusions: In selected patients, de novo Gem-uses seem to be possible even in early recurrences, after a therapy pause of 3.5-4 months, re- exposition achieving better results than early switching to second-line therapies. In studies, therapy contexts including recurrence and primary inoperability should be stated, as may subgroup analyses for pre-treatment status be sensible to avoid misjudgements in therapy effects.