Zytokinsekretion unter kardiochirurgischem Eingriff im Säuglingsalter: Einfluss des Immunstatus auf den postoperativen Verlauf

Abstract

Hintergrund: Bei Säuglingen mit angeborenem Herzfehler werden nach Herzoperationen mit kardiopulmonalem Bypass (CPB) überproportional häufig immunvermittelte Komplikationen wie Kapillarlecksyndrom und Organdysfunktion beobachtet. Der herzchirurgische Eingriff mit CPB verursacht eine starke Immunreaktion, die durch Induktion der pro- und anti-inflammatorischen Zytokine gekennzeichnet ist. Ziel: Das Ziel dieser Studie ist es, den Zusammenhang von operativen Parametern, Immunreaktion und postoperativem klinischen Verlauf, operationalisiert als Dauer der mechanischen Ventilation, zu verstehen. Dafür soll der Einfluss von chirurgischem Trauma, Dauer, Flüssigkeitsbilanz und Temperatur am CPB auf den Immunstatus untersucht werden. Weiterhin wird der Zusammenhang von Immunstatus und postoperativem Verlauf analysiert. Methoden: Das Studiendesign ist prospektiv randomisiert. Bei 20 Kindern mit einem angeborenen Ventrikelseptumdefekt (VSD) und einem Körpergewicht von 5 bis 10 kg wurde unter Normothermie oder Hypothermie von 32°C der VSD operativ verschlossen. Es wurden Blutproben zum Zeitpunkt der Anästhesie-Einleitung (T1), bei Abgang vom CPB (T2), 4 Stunden (T3) und 24 Stunden nach CPB (T4) entnommen. Es wurden IFN-γ, IL-1ß, IL-1Ra, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17, TNF-α und MCP-1 im Serum sowie nach Stimulation mit LPS gemessen. Ergebnisse: Der kardiochirurgische Eingriff mit CPB induziert frühzeitig einen Immunstatus, der durch die Parallelität von Aktivierung der Serumzytokine und Suppression der Funktionalität der Monozyten gekennzeichnet ist. Im Rahmen der Reversion der Suppression werden IL-1Ra und MCP-1 überproportional induziert. Eine Aktivierung von IL-8, MCP-1, IL-10 und IL-1Ra im Serum korreliert ebenso wie eine Suppression von TNF-α nach LPS-Stimulation mit einer längeren Beatmungsdauer. Der bedeutendste Faktor für die Beatmungszeit ist die intraoperativ erhaltene Flüssigkeitsmenge (Spearman R=0,673, p=0,001). Diejenigen Kinder, die länger als 16 Stunden postoperativ beatmet werden mussten, hatten signifikant mehr Flüssigkeit (14,26ml/kg±12,37ml/kg bzw. 30,07ml/kg±15,04ml/kg, p=0,045) während der Operation erhalten und zeigten signifikant höhere Serum-Konzentrationen an IL- 1Ra zum Zeitpunkt T4 (369pg/ml, Spannweite 202-898pg/ml; bzw. 706pg/ml, Spannweite 338-2486pg/ml, p=0,016), MCP-1 zum Zeitpunkt T3 (1483pg/ml, Spannweite 1059-5033pg/ml, bzw. 2307pg/ml, Spannweite 945-6639pg/ml, p=0,049), und IL-6 zum Zeitpunkt T4 (61pg/ml Spannweite 22-98pg/ml bzw. 162pg/ml, Spannweite 56-229pg/ml, p=0,008) als die kürzer beatmeten Kinder. Schlussfolgerung: Die überschießende Inflammationsreaktion nach CPB wird in unserem Kollektiv von einer transienten Einschränkung der monozytären Aktivierbarkeit begleitet. Immunsupprimierende Therapien wie eine pauschalisierte Gabe von Glukokortikoiden können die angeborene Immunität weiter reduzieren und sind daher kritisch zu prüfen. MCP-1 und IL-1Ra zeigen eine überragende Rolle in der Erholungsphase und könnten neue therapeutische Ansatzpunkte darstellen. Die intraoperative Flüssigkeitsgabe korreliert eng mit der Dauer der postoperativen mechanischen Beatmung. Aufgrund komplement- und zytokinvermittelter Permeabilitätsveränderungen unterliegen mit CPB operierte Kinder einem hohen Risiko für ein alveoläres Ödem, so dass ein möglichst restriktives Flüssigkeitsmanagement unter CPB empfohlen wird.

Background: Complications mediated by cytokines, such as pulmonary edema, capillary leak syndrome and multiple organ dysfunction are observed after pediatric corrective surgery with cardiopulmonary bypass (CPB). Usage of CPB results in a strong inflammatory response characterized by the induction of pro- and anti-inflammatory cytokines. Objectives: This study aims to evaluate the effect of surgical parameters and immune status on postoperative outcome, i.e. length of mechanical ventilation. For this purpose, we analyzed the correlation between surgical trauma, intraoperative fluid balances and CPB temperature with cytokine concentrations measured in blood samples (in vivo) and after LPS stimulation (in vitro) at fixed time points. We evaluated whether postoperative outcome can be predicted by the immune status. Methods: In a prospective randomized trial, 20 children (5-10kg) with congenital ventricular septal defect were assigned to either normothermic (36°C) or hypothermic (32°C) heart surgery with CPB. In vivo concentrations and ex vivo monocyte capacity for IFN-γ, IL-1ß, IL-1Ra, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17, TNF-α und MCP-1 were measured before surgery (T1), immediately after bypass (T2), 4 hours(T3) and 24 hours after CPB (T4). Results: Instantly, CPB induces a transient systemic inflammatory response and concurrent status of immunodepression. IL-1Ra and MCP-1 play an important role in the reversion of immunodepression. Elevated serum concentration of IL-8, MCP-1, IL-10 and IL- 1Ra as well as the suppression of TNF-α correlate with prolonged mechanical ventilation. Intraoperative fluid balance showed to be the most influential factor for a prolonged mechanical ventilation (R=0,673, p=0,001). Those children mechanically ventilated for 16 or more hours had received significantly more fluids during CPB (mean 14,26ml/kg±12,37ml/kg versus 30,07ml/kg±15,04ml/kg, p=0,045). They were also discovered to have higher serum concentrations of IL-1Ra (median 369pg/ml, range 202-898pg/ml versus 706pg/ml, range 338-2486pg/ml, p=0,016), MCP-1 (1483pg/ml, range 1059-5033pg/ml versus 2306pg/ml, range 945-6639pg/ml, p=0,049), and IL-6 (61pg/ml range 22-98pg/ml, versus 162pg/ml, range 56-229pg/ml, p=0,008) than those children with shorter ventilation. Conclusions: Pediatric cardiac surgery with CPB causes an immune status characterized by early inflammation and simultaneous suppression of monocyte function. Standardized glucocorticoid therapy should be evaluated carefully for each individual patient. MCP-1 und IL-1Ra have been shown to have an important function for monocyte recovery, eventually permitting new therapeutic options for controlling inflammation. Due to the fact that inflammation during cardiac surgery with CPB makes children more susceptible to cytokine mediated pulmonary edema, a restrictive management of intraoperative fluids is advisable.