dc.contributor.author
Müller, Ulrich
dc.date.accessioned
2018-06-07T15:43:46Z
dc.date.available
2006-05-12T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/1511
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-5713
dc.description
Titelblatt und Inhalt I
1\. Einleitung 2
2\. Literaturübersicht 5
3\. Methodik 27
4\. Ergebnisse 33
5\. Diskussion 62
6\. Zusammenfassung 80
7\. Publikationen 82
8\. Literaturverzeichnis 83
Danksagung 98
Eidesstattliche Erklärung 100
dc.description.abstract
Ziel der vorliegenden Arbeit war zu prüfen, wie häufig Multiple Sklerose (MS)
Patienten ohne oligoklonale Banden (OB) im Liquor in einer repräsentativen MS
Population sind, und ob diese sich bezüglich des Behinderungsgrades,
kernspintomographischer Befunde sowie der klinischen Verlausform von Patienten
mit sicherer MS mit oligoklonalen Banden im Liquor unterscheiden. Als
Datenbasis diente die MUSIS Datenbank des Jüdischen Krankenhauses Berlin, in
der prospektiv standardisiert Daten erfasst werden. Aus dieser Datenbank
wurden alle Patienten ausgewählt, bei denen keine OB im Liquor nachweisbar
waren und die sicher an MS erkrankt waren. Von Januar 1995 bis zum Oktober
2003 wurden insgesamt 1827 MS Patienten auf das Vorhandensein von OB im Liquor
untersucht. Siebzig der untersuchten 1827 MS Patienten (3,6 Prozent), deren
Liquor auf das Vorhandensein oligoklonaler Banden untersucht wurde, wiesen
keine OB im Liquor auf und waren sicher an MS erkrankt. Um mögliche
Unterschiede im Behinderungsgrad (EDSS) und der Zahl Gadoliniumaufnehmender
Läsionen in der Kernspintomographie zwischen OB negativen und OB positiven MS
Patienten zu ermitteln, wurde zu jedem der 70 OB negativen MS Patienten ein OB
positiver MS Patient, der eine größtmögliche Übereinstimmung hinsichtlich
Alter, Geschlecht, Krankheitsdauer und Alter zu Krankheitsbeginn aufwies, nach
einem Zufallsprinzip gefunden. Es konnte ein hochsignifikanter Unterschied im
Behinderungsgrad zwischen OB negativen und OB positiven MS Patienten mit
gleichem Manifestationsalter, Alter und gleicher Krankheitsdauer gefunden
werden (EDSS 2,7 vs. 3,8; p< 0,00001). Einen benignen Krankheitsverlauf (EDSS
≤ 2 nach ≥ 10 Jahren Krankheitsdauer [Pittock et al. 2004]) wiesen 30,4
Prozent der OB negativen MS Patienten auf. In der Gesamtgruppe untersuchter MS
Patienten lag dieser Anteil nur bei 19,7%. Zudem konnte gezeigt werden, dass
mehr OB positive MS Patienten einen sekundär chronisch progredienten Verlauf
aufwiesen. Der höhere EDSS der OB positiven MS Patienten könnte durch die
höhere Wahrscheinlichkeit OB positiver MS Patienten erklärt werden, einen
sekundär chronisch progredienten Krankheitsverlauf zu entwickeln. Zudem wurden
alle verfügbaren Kernspintomographie-Befund Daten der 70 OB negativen und 70
OB positiven MS Patienten, insbesondere hinsichtlich einer Gadoliniumaufnahme,
ausgewertet. Es wurde die mittlere Zahl der Gadoliniumaufnehmenden Läsionen
pro MRT und Patient berechnet und verglichen. OB negative MS Patienten wiesen
im Mittel signifikant weniger Gadoliniumaufnehmenden Läsionen im MRT, als OB
positive MS Patienten auf (2,06 vs. 2,88; p= 0,03). Dieser Unterschied könnte
eine weitere Ursache für den geringeren Behinderungsgrad der OB negativen MS
Patienten sein. Die Zahl der Gadoliniumaufnehmenden Läsionen im MRT
korrelierte weder in der Gruppe der OB negativen, noch in der Gruppe der OB
positiven MS Patienten mit dem Behinderungsgrad oder der Krankheitsdauer. Es
wurden Unterschiede im Alter zu Krankheitsbeginn, Krankheitsdauer und Grad der
Behinderung zwischen MS Patienten ohne OB im Liquor und Patienten der
Gesamtpopulation untersuchter MS Patienten gefunden. OB negative MS Patienten
erkrankten durchschnittlich später als Patienten der untersuchten
Gesamtpopulation, hatten eine kürzere Krankheitsdauer und zeigten einen
niedrigeren Behinderungsgrad. Außerdem wurden mögliche Korrelationen zwischen
einzelnen Liquorparametern bei einer Gruppe von 205 OB positiven MS Patienten,
deren Liquor im Liquorlabor der Neurologischen Klinik der Medizinischen
Hochschule Hannover analysiert wurde, untersucht. Die Zahl der oligoklonalen
Banden korrelierte signifikant mit dem IgG-Index, der Liquorzellzahl, der
absoluten intrathekalen IgG-Synthese nach Reiber/Felgenhauer, der prozentualen
intrathekalen IgG-Synthese nach Reiber und dem IgG-Quotienten. Dies zeigt,
dass die OB Zahl gut mit der intrathekalen Entzündungsaktivität korreliert und
von der intrathekal sezerniertem IgG Menge abhängig ist. Eine signifikant
negative Korrelation fand sich zwischen der Zahl oligoklonaler Banden im
Liquor und dem Alter zum Zeitpunkt der Lumbalpunktion. Je älter die Patienten
zum Zeitpunkt der Lumbalpunktion waren, desto weniger OB ließen sich im Liquor
nachweisen. Es konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den
weiblichen und männlichen MS Patienten bezüglich der Zahl der OB im Liquor,
anderen Liquorparametern, dem EDSS und dem Alter zum Zeitpunkt der
Lumbalpunktion gefunden werden. Einzig der Albuminquotient war bei den
Patientinnen signifikant niedriger als bei den untersuchten Patienten. Die
Arbeit bestätigt damit anhand eines großen Patientenkollektives Ergebnisse
vorheriger kleinerer Studien [Stendahl-Brodin und Link, 1980; Zeman et al.,
1996], wonach Patienten mit einer sicheren MS ohne nachweisbare oligoklonale
Banden im Liquor einen relativ benignen Krankheitsverlauf aufweisen.
Oligoklonale Banden im Liquor sind ein prognostischer Marker für das
Fortschreiten der Erkrankung und das Ausmaß der Behinderung bei Patienten mit
einer sicheren MS. Unterschiedliche neuropathologische Muster der MS wurden
kürzlich beschrieben [Lucchinetti et al., 2000] und es bleibt abzuwarten, ob
MS Patienten ohne oligoklonale Banden im Liquor einer bestimmten Subgruppe
zugeordnet werden können.
de
dc.description.abstract
At a time when almost all MS patients receive some kind of immunomodulatory
therapy, possible misdiagnoses should be avoided at all means. Therefore the
German treatment consensus group insists that the diagnosis of MS should
include both MRI and testing for oligoclonal bands (OB) in the cerebrospinal
fluid. With modern isoelectric focusing (IEF) techniques OB can be detected in
95 - 100 % of patients with clinically definite MS. The literature on MS cases
with negative OB is scarce and inconclusive. Most investigations have been
carried out with inadequate methods and/ or insufficient sensitivity. Our
objective was to define the frequency of OB negative MS patients in larger
case material and to further analyse the differences concerning age at onset,
gender, disease course, progression and disability after follow-up between OB
negative and OB positive MS patients. Methods: The MS data bank MUSIS of the
Jewish hospital in Berlin was reviewed for MS patients, whose CSF and serum
had been analysed for oligoclonal IgG bands by IEF between 1995 and 2003. 1827
patients with a diagnosis of MS were identified. CSF analysis of the 70 OB
negative MS patients had been performed at N= 24 different laboratories.
Gender, age at onset, duration of disease, course of disease and severity
(expanded disability status scale, EDSS) were extracted from the data base.
Patient follow-up was assessed up to October 2003 and ranged from 1 year to 51
years (mean 14.8, ± 8.4 SD). Further we compared two matched groups of
patients - 70 OB negative MS patients versus 70 OB positive MS patients.
Matching was performed in the following manner. For each OB negative case we
identified a OB positive MS patient of the same gender, age at onset, duration
of disease, and of the same diagnostic category. Matching of the RRMS
(relapsing and remitting MS) patients to SPMS (secondary progressive MS) was
permitted. The patient closest to the index case was selected. Results: In
151/1827 (8.3 %) patients with a tentative diagnosis of MS no OBs were found.
Among these 62 had possible MS, six turned out to have an alternative
diagnosis (cerebral vasculitis, adrenoleukodystrophy (ALD), Polyneuritis and
Myelitis, hydrocephalus internus due to aqueduct stenosis, Morbus Wilson and
autoimmun triggered polyneuropathy) and 13 patients had changed to OB positive
on a repeat lumbar puncture, leaving 70 patients with definite MS and no OBs
(3.8%). Differences between the 70 OB negative and 70 positive MS patients
were found regarding EDSS (2.7 versus 3.8, p< 0.00001) and progression index
(0.30 versus 0.43, p< 0.01). Discussion: We find that clinical definite MS
without OB is rare (3.8%), and should be diagnosed with caution (only 46.4% of
all OB negative MS patients were definite MS patients). Despite the problems
of a retrospective data collection concerning selection bias and incomplete
documentation in medical records, the matched group of positive MS patients
represents a good selection of all OB positive MS patients. MS patients in the
OB negative group were significantly less disabled than the matched OB
positive MS patients (EDSS 2.7 vs. 3.8 p<0.00001). This retrospective data
analysis along with previous studies confirms that the absence of OB in a case
of definite MS, indicates a relatively benign prognosis. The difference in
EDSS between OB negative and positive MS patients could be explained with a
higher probability to reach SPMS. In other words, the hypothesis that the
presence of OBs is associated with worse disability predicts that there would
be a higher proportion of patients with secondary progressive disease in the
OB positive group than among the OB negative group (Zeman et al., 1996). In
fact we could show that 28.6% of the matched OB positive MS patients developed
SPMS, compared to only 11.4% in the OB negative group. The higher EDSS in the
OB positive group, could be explained with a higher probability to reach SPMS
among OB positive MS patients. The demonstration of OBs depends heavily on the
employed method and the experience of the performing laboratory. Only
techniques with > 95 % positive OB results for definite MS patients are
acceptable. According to this criterion all the data (except Bergamanschi et
al., 2004 and Zeman et al., 1996) in table 1 have to be considered as
inadequate. The considerable difficulties associated with the alleged absence
of OB are vividly illustrated in the report of Zeman et al. Initially 34/290
(11.7 %) were found to be OB negative, but subsequent reinspection of the
foils led to a revision from negative to positive in 14 patients. For eight
other patients a new diagnosis was established and 3/6 patients with a repeat
lumbar puncture showed OBs on the second occasion. Altogether only 9/290 (3.1
%) remained with trustful negative OB. OBs may sometimes be absent in a small
percentage of patients at initial presentation such as optic neuritis
(Söderström et al., 1998) or in children (Sindern et al., 1992) and become
positive in the course of the disease. The conversion from negative to
positive OB was also observed by us for 13 definite MS patients who underwent
a second lumbar puncture. However, in most of the cases the change in the OB
rating may be explained by a better performance of the second laboratory
(11/11 reexamined at the neurochemical laboratory of the medical school
Hannover were found to be positive), rather than by the development of an
intrathecal IgG response. The minimum number of OB chosen as cut-off may also
influence the percentage of MS patients with negative OB. Most authors demand
2-3 OB for a positive rating. The disappointingly low frequency of only 76 %
OB positive MS patients ( Pirttilla et al., 1995) may be explained by the
unusually high cut-off of 5 OB. Conversely patients with only 1 OB are
negative by definition, but show an increased propensity to develop a complete
oligoclonal pattern on a repeat lumbar puncture (Davies et al., 2003).
Interestingly 4 of the13 MS patients (30.8 %) without OB who were investigated
at the Medical School Hannover displayed one OB. Information on the remaining
57 OB negative MS patients was not available from the other laboratories.
Despite the drawback that the results for OB had to be assembled from N= 24
different laboratories, the proportion of definite MS patients with negative
OB was remarkably low with only 70/1827 (3.8 %). Thus OB negative CDMS is rare
and should be diagnosed with caution. In six patients the absence of OB
prompted reconsideration of the initial diagnosis of MS which was substituted
by cerebral vasculitis, adrenoleukodystrophy (ALD), polyneuritis and myelitis,
hydrocephalus internus due to aqueduct stenosis, Morbus Wilson and autoimmun
triggered polyneuropathy. If OBs are lacking it is recommended to repeat the
laboratory investigations because (1) a false negative result may probably
have been reported by a laboratory with suboptimal performance, or (2) an
alternative diagnosis should be considered, or (3) OB may develop with time in
patients with a short course of suspected MS. Our study supports the
conclusion of previous studies [Stendahl-Brodin et al., 1980; Zeman et al.,
1996] that the prognosis of true OB negative MS patients is relatively benign.
Different neuropathological patterns have recently be defined in MS
(Lucchinetti et al., 2000) and it remains to be seen, if MS patients without
OBs can be allocated to a certain subgroup. Subanalysis: CSF analysis in 205
patients with multiple sclerosis. Relevance of the number of oligoclonal
bands, interrelation of CSF variables and correlation with clinical data
Background: Currently investigations of the CSF of patients with MS are
gaining renewed interest. While modern methods of CSF analysis are
indispensable for making an early and secure diagnosis, they may also turn out
to be of value in predicting clinical disease course and response towards
different therapies. However, it is rarely recognized that common CSF
parameters may show a considerable degree of interrelation. The recently
suggested parameter "number of oligoclonal bands" was tested for such
dependencies and the correlation of common CSF variables with clinical data
was investigated. Methods: In a retrospective analysis the clinical data for
205 patients with definite MS and positive oligoclonal bands (OB) were
extracted from the MUSIS data bank at the Jewish Hospital Berlin.
Identification of the oligoclonal band pattern was carried out by isoelectric
focusing on polyacrylamide gels with silverstaining in one laboratory.
Counting of bands was always performed by the same person (U.W.). Results:
Mean age of the 144 women and 61 men at the time of lumbar puncture was 41.2
(SD: 11.6) years. Mean cell count amounted to 4.9/µl with 65/174 (37.4 %)
showing more than 4 cells/µl. EDSS score at follow-up correlated negatively
with the number of cells (r = - 0.292), but not with the number of OB. The
CSF/serum quotient for albumin (blood-CSF-barrier) showed a significant
correlation with EDSS (r = 0.234, p = 000.1) and was higer in men than in
women (p = 0.017). The mean number of CSF restricted OB was 15.2 (SD: 7.8),
with a minimum of 2 (set cut-off) and a maximum of 34 OB. Only 7/205 (3.4%)
had less than 4 OB. Additional identical OB in serum (oligoclonal pattern type
3) were encountered in 69/205 (33.7 %), but only 25/205 (12.2 %) displayed at
least 4 or more identical OB. The mean IgG index was 0.943 and in 119/205
(58%) it was higher than the usual limit of 0.700. The number of OB correlated
closely with the IgG index (r = 0.671, p< 0.0001) and more weakly with the
cell count (r = 0.292). It showed a slight decrease with age (r = - 0.192).
Conclusion: Comparisons between different methods must consider that the
number of OB depends (i) on the resolution of the gels and (ii) on the amount
of intrathecally synthesized IgG. CSF analysis has the potential to assist in
prognosis and therapy, but a multifactorial approach must be used, including
parameters for demyelination, neuronal and axonal damage.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Multiple Sklerose ohne oligoklonale Banden im Liquor
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. J. Haas
dc.contributor.furtherReferee
PD Dr. med. K.- P. Wandinger
dc.contributor.furtherReferee
PD Dr. med. M. Sailer
dc.date.accepted
2006-05-17
dc.date.embargoEnd
2006-05-24
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000002044-7
dc.title.subtitle
Prävalenz und klinischer Verlauf
dc.title.translated
Oligoclonal band negative multiple sclerosis
en
dc.title.translatedsubtitle
prevalence and clinical course
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
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http://www.diss.fu-berlin.de/2006/272/
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