Inzidente neuropathische Symptome unter Behandlung der rheumatoiden Arthritis mit Leflunomid

Abstract

Mit einer Prävalenz von 0,5% bis 0,8% unter der erwachsenen Bevölkerung ist die rheumatoide Arthritis die wichtigste entzündlich-rheumatische Gelenkerkrankung in Deutschland. Bei konsequent frühzeitigem Einsatz immunsuppressiver Therapien können hohe klinische Remissionsraten erreicht werden. Üblicherweise erfolgt die erste DMARD-Therapie mit MTX, bei Versagen wird in Deutschland häufig auf Leflunomid (Arava®) gewechselt. Seit der Zulassung des Medikaments gab es verschiedene Publikationen, die ein gehäuftes Auftreten von Polyneuropathien unter Leflunomid-Therapie berichteten. Um diesen Verdacht zu prüfen, wurden in der vorliegenden Arbeit erstmalig Registerdaten hinsichtlich des Auftretens von Neuropathien unter anti- rheumatischer Therapie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ausgewertet. Da im Deutschen Biologika-Register RABBIT die Patienten in der Kontrollgruppe mehrheitlich mit Leflunomid behandelt werden, stand eine hinreichend große Fallzahl sorgfältig prospektiv beobachteter Patienten zu Verfügung. Unerwünschte Ereignisse wurden regelmäßig durch die behandelnden Ärzte dokumentiert. Bei 18 Patienten traten Polyneuropathien und bei 56 Patienten neuropathische Symptome innerhalb des Beobachtungszeitraumes erstmalig auf. Die Neuropathien konnten nicht auf bekannte Risikofaktoren zurückgeführt werden. Um einen eventuellen Zusammenhang zwischen Medikation und Auftreten der Neuropathien zu untersuchen, wurden neben Inzidenzraten unter verschiedenen Therapien, Krankheitsaktivität zu Baseline und bei Beginn der Symptome auch Angaben zum Verlauf der Neuropathie nach Absetzen der Medikation ausgewertet. Die höchsten Ereignisraten fanden sich unter Leflunomid-Therapie. Mittels multivariater Cox-Regressionen wurde ein Risiko für das Auftreten von Neuropathien ermittelt, das unter Leflunomid-Therapie um mehr als das Doppelte erhöht ist (HR=2.29; p<0.001). Auch eine Therapie mit Glukokortikoiden, vor allem in höherer Dosierung, war mit dem Auftreten neuropathischer Symptome assoziiert (HR=1.22; p=0.015). Unter Therapie mit TNF-α-Antagonisten zeigte sich hingegen eine Verringerung des Erkrankungsrisikos um etwa 40% (HR=0.58; p=0.029). Die ins Modell eingeflossenen Kovariablen Geschlecht, Alter, Erkrankungsdauer und Krankheitsaktivität hatten keinen Einfluss auf das Erkrankungsrisiko. Nach Absetzen von Leflunomid konnte bei den meisten Patienten eine Remission oder zumindest eine Besserung ihrer Symptomatik beobachtet werden. Aufgrund dieser Ergebnisse wird ein regelmäßiges Monitoring von Leflunomid-Patienten, besonders hinsichtlich des Auftretens von Neuropathien, empfohlen. Bei Anzeichen neuropathischer Symptome sollte das Medikament abgesetzt und ggf. ausgewaschen werden.

Rheumatoid arthritis is the most important inflammatory rheumatic joint disease in Germany, affecting 5% to 8% of the adult population. High clinical remission rates can be achieved through the early and consistent use of immunosuppressive therapies. MTX is the most commonly used DMARD therapy; in case of failure it is common in Germany to switch to leflunomide (Arava ®). Since the approval of the drug, there have been several publications that reported an increased incidence of polyneuropathy with leflunomide therapy. To confirm this suspicion, this study for the first time evaluated registered data about the incidence of neuropathy in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-rheumatic therapy. Data was taken from the German biologics register RABBIT, where a sufficient number of observable cases was available. Adverse events were documented on a regular basis by the attending physicians. Polyneuropathy occurred for the first time in 18 patients and neuropathic symptoms in 56 patients within the observation period. The neuropathy could not be associated to any known risk factors. To investigate a possible association between the medication and the occurrence of the disease, the incidence rates of neuropathy were evaluated throughout the different stages of the therapy. The first signs of symptoms as well as the progress of the neuropathy after stopping the medication were compared against the baseline. The results of the analysis show that the highest incidence rates were found among leflunomide therapy. Applying multivariate Cox regression shows that the risk for the occurrence of neuropathy more than doubles with leflunomide therapy (HR = 2.29, p <0.001). In addition, the treatment with glucocorticoids, especially at higher doses, was associated with the occurrence of neuropathic symptoms (HR = 1.22, p = 0.015). Under treatment with TNF-α, antagonists showed, however, a reduction of disease risk by 40% (HR = 0.58, p = 0.029). The covariates sex, age, disease duration and disease activity did not influence the risk of disease. Most patients who discontinued leflunomide therapy entered into remission or at least showed an improvement in their symptoms. Based on these results, a periodic monitoring of leflunomide patients, particularly for the occurrence of neuropathies, is recommended. If signs of neuropathic symptoms occur the drug should be washed out.