Zelltherapie des Skelettmuskeltraumas

Abstract

Vor dem Hintergrund, dass wir im klinischen Bereich derzeit über keine Therapie verfügen, die es uns erlaubt, geschädigte Skelettmuskulatur wiederherzustellen, ist die Entwicklung neuer regenerativer Therapieformen von eminenter Bedeutung. Die Konsequenz von Skelettmuskelverletzungen für die betroffenen Patienten kann in Abhängigkeit des Ausmaßes und der geschädigten Muskelgruppe viele Formen annehmen, beginnend von einer temporären Funktionseinschränkung bis hin zu lebenslanger Invalidität. Die Ursachen finden sich am Anfang dieses Spektrums vor allem im Bereich der Sportunfälle und am Ende in den schwerwiegenden Weichteilschäden bei Komplexverletzungen nach Hochrasanztraumata. Eine in ihrer klinischen Bedeutung bislang unterschätzte Problematik liegt in der iatrogenen Traumatisierung periartikulärer Muskulatur bei operativen Eingriffen am Bewegungsapparat. Diese limitiert den Operationserfolg durch die Beeinträchtigung der muskulären Stabilisierung, Koordination und Protektion betroffener Gelenke. Aktuelle Therapiemöglichkeiten bei Skelettmuskelverletzungen beschränken sich auf rein schadensbegrenzende Maßnahmen und bei schwerer Ausprägung auf umfangreiche Rekonstruktionen mittels Lappenplastiken, welche selten zu funktionellen Verbesserungen führen. Was in der klinischen Praxis dringend benötigt wird, ist ein Therapieansatz, der es erlaubt, die intrinsische Regeneration verletzter Skelettmuskulatur zu unterstützen und damit posttraumatische Funktionsstörungen zu verhindern und zu therapieren. In der vorliegenden Arbeit konnten wir erstmalig den Nachweis einer verbesserten funktionellen Regeneration durch die Transplantation autologer mesenchymaler Stammzellen nach einem Skelettmuskeltrauma erbringen. Für die Untersuchung dieser neuen Therapieform mussten wir zunächst ein kliniknahes, möglichst selektives Muskeltrauma etablieren. Dies konnten wir in einem Crushtraumamodell des Musculus soleus der Ratte realisieren. Hochinteressant war die Tatsache, dass die Kontraktionskraft des traumatisierten Soleusmuskels mit der Transplantation einer steigenden Anzahl von MSCs im Sinne einer klaren Dosis- Wirkungsbeziehung zunahm. Das in allen Transplantations- und Therapiemodi residuelle Kraftdefizit, das sich auch unabhängig vom Geschlecht zeigte, führen wir vor allem auf die posttraumatische Fibrose zurück, die durch die MSCs nicht beeinflusst wurde. Die in vivo-Detektion von Nanopartikel- markierten MSCs mittels 7-Tesla MRT zeigte, dass die Zellen nach Transplantation in den Muskel nicht migrieren. Als Hinweis für einen Anteil am Wirkmechanismus fanden wir Fusionen der transplantierten Zellen mit regenerierenden Muskelfasern. Dass der Hauptmechanismus allerdings vor allem in der sekretorischen Potenz der MSCs und ihrer Interaktion mit dem Zielgewebe liegt, wurde in einer Arbeit bestätigt, in der wir GFP-transduzierte Zellen unmittelbar und sieben Tage nach dem Trauma transplantierten. Trotz des unterschiedlichen Mikromilieus im Muskel zum jeweiligen Zeitpunkt führten beide Transplantationsmodi zu einer vergleichbaren Verbesserung der Kontraktionskraft bei einer vorwiegend interstitiellen Lage der Zellen in den entnommenen Muskeln. Die Mechanismen hinter der Wirkung der MSCs dürften multifaktorieller Natur sein und ihren Ausgang in der direkten und indirekten Interaktion der Zellen mit ihrer Zielumgebung haben. Dies analysieren wir gegenwärtig in einem experimentellen Ansatz. Zusammenfassend stellt die Transplantation von MSCs im Skelettmuskeltrauma ein sehr vielversprechendes neues Therapiekonzept dar, das das Potential hat, die momentanen Behandlungsstrategien zu ergänzen oder zu ersetzen.

Currently, no therapeutic methods exist, which are able to regenerate injured skeletal musculature. Therefore the development of new therapeutic strategies is a great clinical need. The consequence of skeletal muscle injuries for the respective patients can have a broad range, starting from temporary functional restrictions to life long disability depending on the mode and extent of the trauma. Important examples are sports injuries, high energy traumas and the iatrogenic damage of the musculature during orthopedic procedures. What is urgently needed in clinical all day are methods, which allow the support of the intrinsic regeneration of the muscle and to prevent and treat posttraumatic functional deficits. In the presented work we could prove an enhanced functional regeneration by the transplantation of mesenchymal stem cells (MSCs) after skeletal muscle injury for the first time. In order to investigate this we developed a model of a selective muscle trauma of the soleus muscle in rat. We could show that the contraction force of the crushed soleus muscles increased with the number of locally transplanted cells. We found a residual force deficit, which we think was due to fibrosis, which was not reduced by the autologous cells. The in vivo detection of the cells in a 7-Tesla MRI demonstrated no migration of the cells within the muscle. Rare fusion events indicated a participation of this mechanism in the force improvement. Nevertheless, we found most of the cells within the interstitial compartment, which supported the hypothesis that the main mechanism of action can be found in the secretory potency of the transplanted cells and their interaction with the host tissue. This could be confirmed in another work, where we transplanted GFP-labelled MSCs immediately and 7 days after injury. Despite the different microenvironments, both transplantation modes led to a comparable improvement of contraction force with most of the cells found in the interstitium. In conclusion, the transplantation of MSCs for the treatment of skeletal muscle injury is a promising new approach towards this unsolved problem with the potential to add to or replace current standard procedures.