Insertionen in der Promotorregion des MCL-1 Gens und deren klinische Relevanz bei Erstrezidiven einer akuten lymphoblastischen Leukämie im Kindesalter

Abstract

Eine erhöhte Expression des antiapoptotischen MCL-1 Gens trägt zur Immortalisation und Tumorentstehung sowie zur Therapieresistenz bei den verschiedensten Tumoren bei; für die ALL besteht eine Korrelation mit der Resistenz gegenüber Prednisolon. Eine mögliche Erklärung für die unterschiedliche Expression dieses Gens lieferte die Entdeckung zweier 6 und 18bp umfassende Insertionen in der Promotorregion des MCL-1 Gens bei 17 von 58 CLL-Patienten, wobei ein somatischer Ursprung angesichts ihres fehlenden Nachweises in der Vergleichsgruppe (n=18) und in nicht leukämischen Zellen zweier Patienten vermutet wurde. Das Vorhandensein der Insertionen korrelierte mit einem fehlenden Ansprechen auf die Therapie und der Prognose der Patienten sowie einer erhöhten mRNA- und Proteinkonzentration. In dieser Arbeit wurde der Bedeutung dieser Insertionen für Rezidive einer ALL nachgegangen, die die häufigste Form des Therapieversagens darstellen und zumeist Ausdruck einer therapierefraktären Erkrankung sind. Die Insertionen zeigten sich in nahezu gleicher Häufigkeit im Patienten- und Vergleichskollektiv (27/134 [20.2%] bzw. 20/98 [20.4%]) sowie in korrespondierendem Remissionsmaterial der Patienten (identischer Genotyp). Ihr Vorhandensein korrelierte weder mit klinischen prognostischen Parametern zum Zeitpunkt der Rezidivdiagnose noch mit dem ereignisfreien Überleben der Patienten und die Analyse der Genexpression ergab keinen Anhalt für eine Beeinflussung durch die Insertionen. Die gewonnenen Ergebnisse sprechen für das Vorliegen von hereditären Polymorphismen und gegen eine Bedeutung der Insertionen für das Auftreten des Rezidives und die Prognose der Patienten mit Erstrezidiv einer ALL im Kindesalter. Allerdings konnte unabhängig vom Vorhandensein der Insertionen ein Zusammenhang zwischen einer erhöhten MCL-1 Expression und dem Auftreten eines Folgerezidives gesehen werden, eine Beobachtung, die der Bedeutung des MCL-1 Gens für die Entwicklung einer Therapieresistenz entspricht und weitergehende Untersuchungen rechtfertigt.

High levels of the antiapoptotic MCL-1 gene contribute to immortalization and tumourigenesis and confer resistance to therapy of various tumours; for ALL there is a correlation with resistance to prednisolone. The finding of two 6 and 18bp insertions in the promoter region of the MCL-1 gene in 17 of 58 CLL- patients provides a possible explanation for different expression of this gene, because of their absence in the control group (n=18) and in non leukaemic cells of two patients a somatic origin was suggested. The presence of these insertions was associated with high mRNA and protein expression as well as with nonresponsiveness to therapy and outcome. In this work the relevance of these insertions for relapse of childhood ALL was investigated, which are the most common cause of treatment failure and often represent a refractory disease. The insertions were present at similar frequencies in the patient and the control group (27/134 [20.2%] and 20/98 [20.4%] respectively) as well as in corresponding remission material of the patients (identical genotype). Their presence was neither correlated with prognostic parameters at the time of relapse nor with event free survival of the patients, and analysis of gene expression does not reveal an influence by these insertions. These data strongly suggest that the insertions represent hereditary polymorphisms, which are unlikely to contribute to the process of relapse and do not seem to be of prognostic importance in childhood ALL at first relapse. But independently of the presence of these insertions there is a correlation between high MCL-1 expression and the occurrence of a second relapse, a fact that emphasises the importance of MCL-1 for resistance to therapy and demands further investigations.