Morphological alterations in human mesial temporal lobe epilepsy and the pilocarpine treated chronic epileptic rat

Abstract

Temporal lobe epilepsies (TLE) are frequently drug-resistant focal epilepsies. They exist in two forms: TLE with hippocampal sclerosis (HS) and without HS dependent on the differences in cell loss in the hippocampus and entorhinal cortex. An accepted animal model of TLE with HS is the pilocarpine model of TLE where spontaneous seizures with varying incidence rate develop after an initial status epilepticus following a single injection of pilocarpine. A popular hypothesis suggests that cell loss and subsequent reorganization leads to abnormal network properties with a lowered threshold for seizures and that seizure frequency is related to cell loss and subsequent reorganization. In a first study I depicted aberrant connectivity in human resected epileptic hippocampus and in chronic epileptic rats treated with pilocarpine at the age of three to four month. The degree of reorganization was less obvious in non- HS TLE than in HS TLE. The reorganization in the DG was similar in pilocarpine-treated rat at an age of 5 weeks while reorganization within area CA1 was less obvious. To test whether the degree of reorganization affects seizure initiation threshold, slices from human hippocampus were exposed to different methods for induction of seizure-like events. We found it initially difficult to induce ictaform activity by common protocols, only elevation of extracellular potassium concentration was able to induce self-sustained ictaform activity. The threshold for induction of ictaform activity was lower in HS than in non-HS tissue. Subsequently we found that epileptiform activity in tissue of drug-resistant TLE patients was resistant to CBZ in 82% of patients. The effect of CBZ in tissue of TLE patient did not depend on the type of activity, hippocampal pathology, excitability of the tissue, or equilibration time of the drug. We hypothesized that cell loss in TLE is related to the metabolic state of the tissue. Recordings of NAD(P)H fluorescence with simultaneous monitoring of extracellular potassium concentration ([K+]0) in the human dentate gyrus, CA3, CA1 and subiculum revealed strong alterations in coupling of neuronal and metabolic activity. In the last publication, we investigated whether the reduced threshold for seizure induction by acetylcholine agonists is related to expression of the ACh hydrolyzing enzyme acetylcholinesterase (AChE). Although the total activity of AChE was not altered, epileptic rats showed alternative splicing of AChE pre-mRNA transcript. These studies point to functional alterations as the main cause of epilepsy.

Temporallappenepilepsien (TLE) können in vielen Fällen mit Antiepileptika nur unzureichend behandelt werden. Man unterscheidet TLE mit und ohne Hippocampussklerose (HS). Ein anerkanntes TLE-Tiermodell mit HS ist das Pilocarpinmodell, bei dem nach einem induzierten, initialen Status epilepticus spontane Anfälle auftreten. Eine verbreitete Hypothese nimmt an, dass Zellverluste und nachfolgende Reorganisation zu abnormen Netzwerkeigenschaften mit einer herabgesetzten Anfallsschwelle führen und dass die Anfallshäufigkeit mit Zellverlust und nachfolgender Reorganisation in Zusammenhang steht. In einer ersten Studie beschrieben wir abnormale Konnektivität bei menschlichen Hippocampus-Präparaten sowie bei Ratten mit chronischer Epilepsie nach Pilocarpin- Applikation. Der Grad der Reorganisation war bei TLE ohne HS geringer als bei TLE mit HS. In unserem Tiermodell waren weder abnormale Konnektivität noch Zellverluste mit der Anfallshäufigkeit korreliert. Um zu untersuchen, ob der Grad der Reorganisation die Anfallsschwelle beeinflusst, induzierten wir bei menschlichen Hippocampus-Präparaten mittels Applikation von Potassium anhaltende epileptiforme Aktivität. Unter anderem fanden wir bei Geweben mit HS eine niedrigere Schwelle zur Induktion epileptiformer Aktivität als Geweben ohne HS. In einer weiteren Studie untersuchten wir, ob eine durch Acetylcholin- Agonisten herabgesetzte Anfallsschwelle mit der Expression der Acetylcholinesterase (AChE) in Zusammenhang steht. Obwohl die AChE-Aktivität insgesamt nicht verändert war, zeigte sich bei Ratten mit Epilepsie alternatives Spleißen der AChE prämRNA Transkription. Diese Studie deutet darauf hin, dass funktionale Veränderungen eine wichtige Rolle in der Entwicklung und Aufrechterhaltung von Epilepsien spielen.