Ergebnisse der Behandlung von Jungen mit testikulärem Rezidiv einer ALL nach Protokollen der ALL – REZ BFM Studien und Auswirkungen auf ihre Geschlechtsentwicklung

Abstract

Der Hoden ist der zweithäufigste Manifestationsort für extramedulläre Rezidive einer akuten lymphoblastischen Leukämie bei Kindern. Die Therapie besteht meist aus einer Kombination von systemischer Chemotherapie und spezifischer Lokaltherapie (Orchiektomie oder Bestrahlung). Die optimale Dosis der Bestrahlung ist noch immer umstritten, da dem Ziel, eine komplette Eradikation des leukämischen Infiltrats zu erreichen, die Langzeitfolgen hinsichtlich der endokrinen Funktion des Hodens gegenüberstehen. In den meisten internationalen Studien wird unabhängig vom Ausmaß des Rezidivs eine Strahlendosis bis über 24 Gy auf beide Hoden appliziert. Die Mehrzahl dieser Patienten benötigt später eine langfristige Androgensubstitution. Nach den Protokollen der ALL-REZ BFM- Studien erhalten Patienten abhängig vom Ausmaß des testikulären Rezidivs als Lokaltherapie Orchiektomie des klinisch befallenen Hodens und nach Biopsie des kontralateralen Hodens eine Bestrahlung mit 15 Gy bei negativem Ergebnis oder bei subklinischem Befall desselben eine Bestrahlung mit 18 Gy. Sind beide Hoden klinisch befallen, wird vorzugsweise eine bilaterale Orchiektomie durchgeführt oder beide Hoden mit 24 Gy bestrahlt. Diese Arbeit stellt nach retrospektiver Datenerfassung, die Ergebnisse dieser Behandlungsmethode und deren Auswirkung auf die Geschlechtsentwicklung der Jungen vor. Die 219 Patienten mit isoliertem (ITR) oder kombiniertem testikulären Rezidiv (KTR) einer ALL, die nach den ALL-REZ BFM-Studien von 1983 bis 2002 behandelt wurden, erreichten insgesamt ein EFS von 0,55 ± 0,03 (ITR: 0,64 ± 0,05 und KTR: 0,48 ± 0,05). Nur bei fünf Jungen (2,3 %) trat ein erneutes testikuläres Rezidiv auf. Der bilaterale Hodenbefall erwies sich als unabhängiger prognostischer Faktor, mit deutlich ungünstigerer Prognose (EFS: 0,39 ± 0,05) gegenüber dem unilateralen Hodenbefall (EFS: 0,74 ± 0,05). Dies könnte künftig zur Indikationsstellung für die Stammzelltransplantation herangezogen werden. Insgesamt 111 Patienten, die sich zum Zeitpunkt der Auswertung in kompletter Remission befanden und mindestens 12 Jahre alt waren, standen für die Beurteilung der Therapieauswirkung auf die Geschlechtsentwicklung zur Verfügung. Die Rate an begonnenen Hormonsubstitutionstherapien betrug für die gesamte Gruppe 31,9%. Bei den Patienten mit Orchiektomie und /oder Bestrahlung mit 24 Gy, zeigte der Großteil eine stark verzögerte Geschlechtsentwicklung und benötigte eine Androgensubstitution (63,6%). Wohingegen die Patienten mit Bestrahlung des kontralateralen Hodens mit 15 Gy mehrheitlich altersentsprechend pubertiert waren und nur in wenigen Fällen eine Hormonsubstitition statt fand (12,5%). Eine noch genauere und einheitlichere Dokumentation ist bei Diagnosestellung hinsichtlich Ausmaß und Lokalisation des testikulären Rezidivs sowie über die verabreichte Lokaltherapie und nicht zuletzt die Geschlechtsentwicklung der Patienten nötig, um die guten Ergebnisse dieser Arbeit auch prospektiv überprüfen zu können.

The testes are the second most frequent location of extramedullary relapse of acute lymphoblastic leukemia (ALL) in children. The treatment therefore consists of a combination of systemic chemotherapy and a specific local therapy (orchiectomy or irradiation). The optimum amount of radiation therapy needed is still disputed because the goal of completely eliminating the lymphoblasts can hardly be reached due to the long term side effects hindering the complete endocrine function of the testes. Most international studies recommend a 24 Gy irradiation applied to both testes regardless of the degree of the relapses. The majority of these patients subsequently require a long- term androgen substitution. According to the protocols of the ALL-REZ BFM studies, depending on the extent of testicular relapse patients receive orchiectomy as local therapy of clinically involved testis and if results of a biopsy of the contralateral testis are negative a 15 Gy irradiation or 18 Gy irradiation when testis is subclinically involved. If both testes are clinically affected, it is preferable to conduct a bilateral orchiectomy or irradiation of both testles with 24 Gy. This work presents the results of this treatment strategy and its impact on the sexual development of boys after a retrospective gathering of data. The 219 patients with isolated (ITR) or combined testicular relapse (KTR) of ALL, who were treated from 1983 to 2002 according to the ALL-REZ BFM studies reached an EFS of 0,55 ± 0,03 (ITR: 0 , 64 ± 0,05 and KTR: 0,48 ± 0,05). Only five boys (2,3 %) had a reoccurrence of the testicular relapse. The prognosis of bilateral testicular involment proved to be significantly less favorable (EFS: 0.05 ± 0,05) compared to the unilateral testicular relapse (EFS: 0,74 ±0,39 ). This could be used in the future to indicate stem cell transplantation. A total of 111 patients, who at the time of evaluation were at least 12 years old and in remission stood for assessment of the impact of the therapy on sexual development. The rate of hormone replacement therapy started for the entire group amounted to 31.9%.The majority of patients with 24 Gy irradiation and/or orchiectomy showed a heavily delayed sexual development after the evaluation of the Tanner stages and needed an androgen substitution (63.6%). Whereas most patients with 15 Gy irradiation were pubescent according to their age and only in few cases was there a hormone substitution (12.5%). A more accurate and consistent documentation needs to take place regarding diagnosis of the extent and location of testicular relapse, and concerning the local therapy administered and of course the degree of sexual development of patients necessary to ensure the good results of this work also to be able to check prospectively.