Die Entwicklung von Gesamt-IgE und spezifischen Serum-IgE-Antikörpern in der Kindheit und ihr Einfluss auf allergisch bedingte Atemwegssymptome

Abstract

Allergien der Atemwege sind besonders unter Kindern verwestlichter Gesellschaften extrem häufig. Diese Erkrankungen gehen mit einer eosinohpilen Entzündung der oberen sowie unteren Atemwege einher, welche durch IgE - vermittelte Reaktionen gegen aerogene, sonst nicht primär gefährliche Antigene (Allergene) aufrecht erhalten wird. Kliniker wissen, dass sich die Serumkonzentrationen von Gesamt- und spezifischem IgE während der Kindheit dynamisch entwickeln und auch die klinischen Manifestationen von allergischer Rhinokonjunktivitis oder Asthma zwischen Exazerbation und Remission wechseln können. Der natürliche Verlauf allergischer Sensibilisierung und ihrer klinischen Konsequenzen für die unteren Atemwege, ist dabei jedoch schwer vorherzusagen. Zielsetzung Ziel der Arbeit war es, die Entwicklung der Serumkonzentrationen von Gesamt- und spezifischen IgE-Antikörpern gegen aerogene Allergene zu charakterisieren und sie mit eventuellen Entwicklungstrends für allergisch bedingte Obstruktionen der Atemwege in den ersten 13 Lebensjahren zu assoziieren. Darüber hinaus wurde die Evaluation des prädiktiven Wertes der Analyse von Serum-IgE-Konzentrationen, allein oder im Zusammenhang mit anderen Parametern, zur Einschätzung der Langzeitentwicklung dieser Atembeschwerden angestrebt. Methoden Die Studie basiert auf der Analyse der Datenbank der Multizentrischen Allergie-Studie (MAS), einer deutschen Geburtenkohorte. Im Jahre 1990 wurden hierfür 1314 Neugeborene in fünf deutschen Städten (Berlin, Freiburg, Düsseldorf, Mainz und München) rekrutiert und in regelmäßigen Abständen, bis zum Alter von 13 Jahren, körperliche Untersuchungen, Interviews zum Thema Allergien, IgE-Tests, sowie Lungenfunktionsanalysen durchgeführt. Daten unterschiedlicher Probandenuntergruppen und Untersuchungszeitpunkte wurden daraufhin im Bezug auf verschiedene Fragestellungen analysiert und ausgewertet. Die Entwicklung und Beziehung von Gesamt-IgE (tIgE) und allergen-spezifischem IgE (sIgE für Gräser- und Birkenpollen, Hausstaubmilbenkot, Katzen- und Hundehaar) wurden in den folgenden zwei Gruppen getestet: 273 Kinder mit Untersuchungsergebnissen im Alter von 2, 5, 7, 10 und 13 Jahren, sowie 84 Kinder mit Daten im Alter von 1, 2, 3, 5, 6, 7, 10 und 13 Jahren. Der prädiktive Wert der IgE Sensibilisierung im Vorschulalter als Indikator für fortbestehende allergische Atemwegsobstruktion (Keuchatmung, Wheezing) wurde an einer Subpopulation von 441 Kindern untersucht, deren Daten zu pfeifender, bzw. keuchender Atmung zu allen Untersuchungszeitpunkten bis zum Alter von 13 Jahren komplett waren. Darüber hinaus wurden 936 Kinder eingeschlossen, deren entsprechende Informationen sich für die Untersuchungen im Alter von 1, 2, 4 und 8-10 Jahren fanden. Ergebnisse Sechs unterschiedliche longitudinale Muster (rückläufig, unverändert, früh, spät, sehr spät und kontinuierlich steigend) in der Entwicklung der Gesamt-IgE-Konzentrationen konnten beobachtet werden. Ab dem Alter von 5 Jahren folgten die logarithmisch umgewandelten Werte des Gesamt- IgE, sowie die gesamten allergen-spezifischen IgE-Niveaus einem parallelen Trend, sodass ihre Differenz (∆E) dazu tendierte konstant zu bleiben. Die Manifestation von allergischer Rhinokonjunktivitis und/oder Asthma waren dabei zeitlich mit einem beständigen Anstieg des Gesamt-IgEs verbunden. Die Prävalenz der Sensibilisierung stieg für jedes Allergen im Verlauf der Kindheit stetig an, wobei sich eine gewisse Gewichtung abzeichnete (Gräser>Birke>Hausstaubmilben>Katze>Hund). Monosensibilisierungsphasen waren nur von kurzer Dauer (im Mittel etwa 3 Jahre), da weitere Sensibilisierungen rasch hinzukamen. Remissionen schwacher Sensibilisierungen (<3,5 kU/l) waren häufig, besonders im Alter unter 5 Jahren. IgE-Antworten über 3,5 kU/l zeigten sich hingegen im Verlauf ausnahmslos beständig. Frühe Sensibilisierung war nicht nur mit einem rascheren Anstieg der IgE-Antikörper, und einer höheren Tendenz zur Polysensibilisierung verbunden, sondern auch mit persistierenden Symptomen von Rhinokonjunktivitis und Asthma im Alter von 13 Jahren. Keuchatmung in diesem Alter war generell mit einer Sensibilisierung auf häufige Allergene, sowie hohen Gesamt-IgE Spiegeln und einer frühen Exposition gegenüber hohen Mengen an Innenraumallergenen assoziiert. All diese Beziehungen zeigten sich in bemerkenswert deutlicherer Form bei Kindern die bereits früh Atembeschwerden zeigten, als bei solchen die beschwerdefrei waren. Es wurde in der Folge ein hoch-spezifischer Algorithmus entwickelt, der es ermöglicht eine Keuchatmung im Schulalter bereits im Vorschulalter vorherzusagen. Schlussfolgerungen Veränderungen in den Gesamt-IgE Konzentrationen im Schulalter spiegeln deutlich die Variationen spezifischer IgE-Spiegel wider und lassen sich zeitlich mit dem Auftreten von Symptomen in Verbindung bringen. Aus diesem Grund kann eine fortlaufende Bestimmung der Gesamt- und spezifischen IgE-Serumkonzentrationen und ihre quantitative Deutung sinnvoller sein als einzelne Bestimmungen mit einer „Ja/Nein“ Interpretation.

Respiratory allergies are extremely frequent among children of westernized societies. These diseases are associated with eosinophilic inflammation of the upper and lower airways, which is sustained by Immunoglobulin E (IgE) reactions against airborne and otherwise not dangerous antigens (allergens). Clinicians know that the serum levels of total and allergen-specific IgE dynamically evolve throughout childhood and that the clinical manifestations of allergic rhino-conjunctivitis and asthma also fluctuate with exacerbations and remissions. The natural course of allergic sensitization and of its clinical consequences on the lower airways is, however, difficult to be predicted. Objective To characterize the evolution of total IgE, specific IgE antibodies against airborne allergens and their link to the evolution of wheezing disorders in the first 13 years of life. To test whether the analysis of serum IgE levels can be used, alone or associated with other parameters, to predict the long-term outcome of wheezing disorders. Methods This study is based on the analysis of a secondary database of the Multi-centre Allergy Study (MAS), a German birth cohort. In 1990, 1314 children have been recruited in 5 German cities and physical examinations, interviews on atopic diseases, IgE and lung function tests were performed up to 13 years of age. Several different population subsets and follow-up points have been analysed with different purposes. The evolution and the relationship between total and specific IgE (grass and birch pollen, mites, cat, and dog allergens) has been examined in two subsets composed by 273 children examined at 2, 5, 7, 10 and 13 years of age and by 84 children examined at 1, 2, 3, 5, 6, 7, 10, 13 years of age. The predictive power of IgE sensitization at pre-school age on the persistence of wheezing at school age has been examined in a subset of 441 children who had information on wheeze for every year of the follow-up until age 13 years and in a subset of 936 children with information on wheeze at 1, 2, 4, and 8-10 years of age. Results Six distinct longitudinal patterns of total-IgE levels (declining, flat, increasing early, late, very late, and continuously) have been observed. From 5 years of age, logarithmic (log10) transformed values of total-IgE and overall specific-IgE levels followed a parallel trend: so that the difference between total-IgE and specific-IgE levels (“Delta E”) tended to remain constant. Allergic rhino-conjunctivitis and/or asthma onset was temporally related to a consistent increase of total- IgE levels. The prevalence of sensitization to each allergen increased steadily throughout childhood. The hierarchy of sensitization prevalence (grass>birch>mites>cat>dog) was maintained throughout childhood. Mono- sensitization was short-lived (measurable half-life=3 years) as additional sensitizations were acquired frequently and relatively soon after the first one. Remittance of weak sensitization (<3.5 kU/l) was frequent, especially before 5 years of age; IgE responses >3.5 kU/l were invariably persistent. Early sensitization was associated with a faster increase of IgE-Ab levels, with higher tendency to poly-sensitization and with allergic rhino- conjunctivitis and/or asthma persisting at 13 years of age. Wheezing at the age of 13 was associated IgE sensitisation to common allergens, elevated total IgE and exposure to high levels of indoor allergens in early life. All these associations were remarkably stronger among early wheezers than among early non-wheezers. An algorithm has been elaborated with a high specificity in predicting, at pre-school age, wheezing at school age. Conclusions Variations in T-IgE levels at school age closely reflect variations in overall S-IgE levels, and they are temporally related to the onset of respiratory allergies. Therefore, serial testing of both, total and specific IgE and their quantitative interpretation may be more useful than single point determinations and “yes/no” interpretation. A novel parameter “E” (the difference between Log T-IgE and Log S-IgE) has been defined and its clinical relevance should be determined in patient cohort studies. The relevance of an early expression of atopy as a predictor of wheezing at age 13 years declines with increasing age at wheezing onset. Monitoring trends of IgE-Ab levels can be helpful to discriminate transient from persistent sensitization, detect atopy at its early, mono-sensitization stage, predict long-term clinical outcomes of wheezing disorders, and begin early intervention.