Neutralisation von Interleukin-18 zur Therapie einer überschiessenden Th1-Immunreaktion nach oraler Infektion mit Toxoplasma gondii im Mausmodell

Abstract

Der Morbus Crohn als chronisch entzündliche Darmerkrankung ist durch eine über-schießende Th1-Typ-Immunreaktion gekennzeichnet und wird bei schweren Verläufen oftmals durch eine TNF-alpha-Blockade behandelt, welche reaktivierte Tuberkulosen als Komplikation haben kann. Die Infektion von C57BL/6-Mäusen mit dem Parasiten Toxoplasma gondii dient als Modell für eine Immunpathologie auf dem Boden einer übermäßigen Th1-Typ-Immunreaktion, die durch erhöhte Produktion von IFN-gamma, TNF-alpha und NO gekennzeichnet ist und welche zum Versterben der Mäuse mit schweren intestinalen Nekrosen führt. In dieser Arbeit sollte die Rolle von IL-18 bei der Immunpathologie in diesem Modell analysiert werden. Die Fragestellung war, ob die Abwesenheit von IL-18 das Entstehen der Nekrosen verhindern kann und ob die Parasitenabwehr beeinträchtigt wird. Dazu wurden einer-seits IL-18-KO-Mäuse infiziert und mit Kontrollmäusen verglichen, andererseits wurde infizierte C57BL/6-Mäuse mit Antikörpern gegen IL-18 behandelt. Parallel wurden ICSBP-KO-Mäuse (IL-12-Defekt) und TNF-alpha-Rp55-KO-Mäuse untersucht und eine Behandlung mit AK gegen IL-12 durchgeführt. IL-18-KO-Mäuse, jedoch nicht die an-deren KO- Mäuse entwickeln wie der Wildtyp Nekrosen, zeigen aber weniger Parasiten als ICSBP-KO-Mäuse. Eine Niedrigdosisinfektion wird nur von IL-18-KO-Mäusen und dem Wildtyp, nicht aber von den anderen KO-Mäusen überlebt. Die Behandlung mit Antikörpern gegen IL-18 und IL-12 schützt vor Nekrosenentstehung, führt aber nur bei der IL-12-Hemmung zur geschwächten Parasitenabwehr. Diese Ergebnisse belegen die Rolle von IL-18 und IL-12 bei der Immunpathologie der Maus nach Infektion mit T. gondii. Die beobachtete Immunpathologie der IL-18-KO-Mäuse benötigt ausführlichere Untersuchungen. Nur die Resultate der Antikörper- Behandlung gegen IL-18 zeigen den therapeutischen Effekt einer IL-18-Blockade bei einer überschießenden Th1-Typ-Immunreaktion bei intakter Parasitenabwehr. Dies lässt vermuten, dass eine IL-18-Hemmung auch bei einer Th1-assozierten Erkrankung wie dem M. Crohn die Immunpathologie mindern, aber dabei seltener zu Infektionskomplikationen führen könnte als die TNF-alpha-Hemmung.

Crohns disease (a chronic inflammatory bowel disease) is characterized by an excessive Th1-type immune response. In severe courses of the disease, a treatment with a TNF-alpha-blockade is possible. However, reactivation of tuberculosis is a potential complication. The infection of C57BL/6-mice with the parasite Toxoplasma gondii serves as a model of the immunopathology based on an excessive Th1-type immune response. The immunopathology is mediated by increased production of IFN-gamma, TNF-alpha and NO, and leads to severe intestinal necrosis resulting in death of the mice. In this thesis, the role of interleukin-18 (IL-18) in this model of immunopathology was investigated. The author tried to address the question, if the absence of IL-18 could prevent the development of necrosis and, if the defence of the parasite is affected. For this investigation, IL-18-/--mice were infected and compared to control mice. Furthermore, infected C57BL/6-mice were treated with antibodies against IL-18 or IL-12. In addition, infected ICSBP-/- (IL-12-deficient) and TNF-alpha-Rp55-/--mice were investigated. IL-18-/--mice, but not the other KO- mice suffered from intestinal necrosis, but had less parasite numbers than infected ICSBP-/--mice. Only IL-18-/--mice and wildtype-mice survived a low- dose infection. The treatment with antibodies against IL-18 or IL-12 protected mice from development of necrosis but only the treatment with anti-IL-12 lead to impaired parasite control. These results suggest that IL-18 and IL-12 play a role in the immunopathology of mice infected with Toxoplasma gondii. The immunopathology of IL-18-/- -mice needs further investigation. Only the results of the treatment with antibodies against IL-18 show a therapeutical effect of an IL-18-blockade in the Th1-type immunopathology. Therefore, a blockade of IL-18 may be a possible way to treat Th1-associated diseases (e.g. Crohns disease) with the advantage of having less infectioncomplications compared to an anti-TNF-alpha-therapy.