Therapeutische Implikationen physiologischer Barrieren bei Tumormanifestation

Abstract

Bei der Therapie maligner Erkraungen stellen anatomisch und funktionell definierte Barrieren eine besondere Herausforderung dar. Tumormanifestationen hinter diesen Barrieren besetzen eine Nische, in der sie einer effektiven Therapie häufig schwer zugänglich sind. Dies trifft insbesondere bei neuroonkologischen Erkrankungen zu, da das zentrale Nervensystem (ZNS) durch die Blut-Hirnschranke (BHS) einer medikamentösen Therapie nur eingeschränkt zugänglich ist. Zur Wertigkeit von etablierten und neuen ZNS-gängigen Therapien konnten bei ZNS-Lymphomen als Modellerkrankung neue Erkenntnisse gewonnen werden. Zum einen wurde die gute Liquorgängigkeit von Ifosfamid (IFO) und seines aktiven Metaboliten bei erwachsenen Patienten belegt und IFO als wirksamer Kombinationspartner einer Hochdosis-Methotrexat (HDMTX) basierten Therapie bei ZNS-Lymphomen untersucht. Für eine HDMTX Monotherapie konnte an einem unselektionierten Patientengut ein günstiger therapeutischer Index insbesondere bei älteren Patienten bestätigt werden, auch bei gleichzeitigem meningealen Lymphombefall. Hinsichtlich der Penetration der BHS durch monoklonale Antikörper konnte eine intensive Anreicherung und klinische Wirksamkeit eines radioaktiv-markierten anti-CD20 Antikörpers (ibritumomab tiuxetan) demonstriert werden. Schließlich wurde durch die begrenzte Wirksamkeit einer intensiven Kombinationstherapie mit den hirngängigen Substanzen IFO und Topotecan bei Hirnmetastasen solider Tumore gezeigt, dass bei diesem Krankheitsbild weniger die BHS als vielmehr die Zytostatikaresistenz des Primärtumors von Bedeutung ist. Eine neue immunologische Therapiemodalität stellen bispezifische Antikörper dar. Diese eignen sich besonders zur intrakavitären Therapie bei Tumorbefall seröser Häute, was am Beispiel einer intrapleuralen Applikation des anti-CD3/anti- EpCAM Antikörpers Catumaxomab dargestellt wurde. Ein verwandter Antikörper, Ertumaxomab, der gegen CD3 und HER2/neu gerichtet ist, wurde im Rahmen einer Phase I Studie beim Mammakarzinom charakterisiert. Zusammenfassend wurde gezeigt, dass Tumormanifestationen hinter anatomischen und physiologischen Barrieren einer besonderen Betrachtung hinsichtlich der Therapiewahl bedürfen. Insbesondere im Bereich der Neuroonkologie sind aber durch den Einsatz von hirngängigen Substanzen Fortschritte zu verzeichnen.

Antatomic and functionally defined barriers in malignant diseases are therapeutically challenging. Access of active treatments is often limited in tumor manifestations secluded behind these barriers. This is particularly true in neurooncology due a limited penetration of substances across the blood- brain barrier (BBB). In central nervous system (CNS) lymphoma as model disease we could gain new insights into the efficacy of established and new agents with the ability to penetrate into the brain. Penetration into cerebrospinal fluid (CSF) of Ifosfamide (IFO) and ist acitve metabolite could be demonstrated in adult patients, and IFO was found to be an effective partner of high-dose methotrexate (HDMTX) in a combination protocol. For HDMTX monotherapy a favourable therapeutic index was confirmed in an unselected cohort, and particularly in elderly patients. Systemic treatment with HDMTX remained effective also in CNS lymphoma with concurrent meningeal dissemination. The penetration of monoclonal antibodies into the brain was demonstrated by application of the radiolabeled anti-CD20 antibody ibritumomab tiuxetan with both intensive uptake in brain lymphomas and clinical activity. Finally, a limited acitvity was found for an intensive chemotherapy combination of IFO and Topotecan in brain metastases of solid tumors, where chemoresistance of the primary tumor rather than the BBB seems to be the main issue. Bispecific antibodies are a new immunologic treatment modality. They seem particularly useful for intracavitary application in serous carcinomatosis as shown with the intrapleural application of the anti-EpCAM /anti-CD3 antibody catumaxomab. A related antibody, ertumaxomab, with specificity for HER2/neu and CD3 was characterized within a phase I study in breast cancer patients. In summary, tumor manifestations behind antaomic and physiologic barriers deserve particular consideration with regard to the choice of effective therapy. Particularly in neurooncology, progress has been achieved by use of substances with the ability to cross the BBB.