Die Bedeutung der Wachstumsfaktoren HGF und TGF-β1 für das linkslaterale Leberwachstum nach selektiver portalvenöser Embolisation rechts

Abstract

Hintergrund: Die portalvenöse Embolisation (PVE) ist ein etabliertes Verfahren der Leberpräkonditionierung vor ausgedehnten Leberresektionen zur Risikoreduktion eines postoperativen Leberversagens. Der Verschluss des rechten Pfortaderhauptstammes führt zum Wachstum des linken Leberlappens (LLV) bei gleichzeitiger Atrophie des rechten Leberlappens (RLV). Die individuellen Regenerationserfolge der Patienten unterliegen jedoch einer hohen Streubreite und sind durch aktuelle Testverfahren nicht vorhersagbar. Hepatocyte Growth Factor (HGF) ist der stärkste hepatotrope Wachstumsfaktor. Transforming Growth Factor- β1 (TGF-β1) wirkt auf Hepatozyten hingegen proapoptotisch und antiproliferativ. Methodik: Ziel der vorliegenden prospektiven klinischen Beobachtungsstudie war es, mithilfe der antagonistischen Zytokine HGF und TGF-β1 Vorhersagen über die individuellen Lebervolumenveränderungen nach PVE zu treffen. Dazu wurden prä-PVE und wöchentlich über einen Zeitraum von 28 Tagen post-PVE (PED) Serumspiegelbestimmungen sowie eine Magnetresonanztomographie der Leber und Leberfunktionstests bei 39 Patienten durchgeführt. 5 Patienten hatten eine fortgeschrittene Fibrose oder Zirrhose, sodass die Studienpopulation in parenchymgesunde (n=34) und parenchymerkrankte Patienten (n=5) unterteilt wurde. Ergebnisse: Parenchymerkrankte wiesen zu allen Testzeitpunkten signifikant höhere HGF-Spiegel als parenchymgesunde Patienten auf. Am 1.PED zeigten Parenchymgesunde einen HGF-Serumspiegelanstieg (p<0,001) und TGF-β1-Serumspiegelabfall (p<0,001). Bei Parenchymerkrankten kam es am 1.PED ausschließlich zum HGF-Serumspiegelanstieg (p=0,043). Der LLV wuchs am 28.PED um 30±14,9% (p<0,001; Streubreite 9,9-69,7%). Das Wachstum am 28.PED konnte durch die HGF-Spiegel des 14.PED vorhergesagt werden und fiel bei Parenchymgesunden umso größer aus, je niedriger die Serumspiegel waren (r= -0,542; p=0,006). Die Leber Parenchymerkrankter hingegen hypertrophierte stärker, je höher HGF am 14.PED war (r=0,966; p=0,034). Die Atrophie des RLV am 28.PED fiel bei Parenchymgesunden umso stärker aus, je höher die TGF-β1-Spiegel am 1.PED waren (r=0,622; p=0,001). Im multivariaten linearen Regressionsmodell gelang es schließlich, das individuelle Wachstum des LLV für Parenchymgesunde durch die Serumspiegel von HGF am 14. und TGF-β1 am 1.PED vorherzusagen (r=0,690; p<0,001). Weiterhin konnte eine potenzielle Rückkopplung zwischen beiden Zytokinen gezeigt werden. Die HGF-Spiegel erreichten am 1., die TGF-β1-Spiegel am 14.PED ihr Maximum. Je stärker HGF am 1.PED anstieg, desto stärker stieg auch TGF-β1 am 14.PED an (r=0,476; p=0,003). Schlussfolgerung: Mithilfe unkomplizierter Serumspiegelbestimmungen von TGF-β1 und HGF am 1. bzw. 14.PED konnte mit geringer Invasivität und hoher Präzision das individuelle Wachstum des LLV nach PVE vorhergesagt werden. Das Vorliegen einer Leberzirrhose stellt per se keine Kontraindikation für ausgedehnte Leberresektionen dar.

Background: Portal vein embolization (PVE) is an established treatment for liver preconditioning before extensive liver resection to avoid posthepatectomy liver failure. Due to occlusion of the right portal venous trunc the left liver lobe (LLV) hypertrophies while the right liver lobe (RLV) atrophies. Individual growth after PVE is markedly variable. There is no clinical assessment predicting individual volume increase. Hepatocyte Growth Factor (HGF) is known as the most potent hepatotropic growth factor while Transforming Growth Factor-β1 (TGF-β1) inhibits proliferation of hepatocytes. Methods: The aim of this prospective clinical trial was predicting individual liver growth with the antagonistic cytokines HGF and TGF-β1. Therefore serum cytokine levels, liver imaging and function tests were performed before and weekly after PVE during an observation period of 28 days (PED). 39 patients were included. 5 of them suffered from advanced liver fibrosis or cirrhosis so that the study population was divided into healthy-parenchyma (n=34) and diseased-parenchyma group (n=5). Results: The whole observation period diseased-parenchyma patients showed significantly higher HGF serum levels as healthy-parenchyma patients. On 1st PED HGF serum levels rose (p<0,001) while TGF-β1 serum levels declined (p<0,001) in healthy-parenchyma patients. In diseased-parenchyma patients exclusively HGF serum levels rose on 1st PED (p=0,043). The Growth of LLV was about 30±14,9% (p<0,001; range 9,9-69,7%). The increase on 28th PED was predicted by HGF of 14th PED; the lower HGF was measured, the more the LLV grew (r= -0,542, p=0,006) in healthy-parenchyma patients. By contrast, the growth of LLV in diseased-parenchyma patients was greater in case HGF was higher on 14th PED (r=0,966; p=0,034). Atrophy of RLV was forecasted in parenchyma-healthy patients by TGF-β1 on 1st PED; high levels lead to high atrophy rates (r=0,622; p=0,001). The relevance of HGF and TGF-β1 in predicting liver hypertrophy on 28th PED was verified in a multivariat linear regression analysis including HGF on 14th and TGF-β1 on 1st PED (r=0,690; p<0,001). A possible feedback between Serum levels of HGF and TGF-β1 was shown: the higher HGF rose on 1st PED, the more TGF-β1 increased on 14th PED (r= 0,476; p=0,003), i.e. on these days both cytokines reached their maximum. Conclusion: By the simple measurement of TGF-β1 and HGF serum levels on 1st and 14th PED individual liver growth after PVE was predicted with low invasiveness and high precision. The presence of liver cirrhosis per se is not a contraindication for liver resection.