Der Einfluss des stabilen Prostazyklinanalogons Iloprost auf immunologische Parameter im Rahmen der kontinuierlichen veno-venösen Hämofiltration

Abstract

Einleitung und Herleitung der Aufgabenstellung Trotz der Fortschritte der Forschung in der Medizin weisen Sepsis und septisches Multiorganversagen eine unverändert hohe Letalität auf. Auf operativen Intensivstationen ist die Sepsis derzeit weiter die häufigste Todesursache [182]. Im Rahmen der Sepsis tritt häufig ein akutes Nierenversagen mit der Indikation für ein Nierenersatzverfahren auf. Besonders bei kritisch kranken und hämodynamisch instabilen Patienten kommt die kontinuierliche veno-venöse Hämofiltration zum Einsatz. Um eine Aktivierung der Blutgerinnungskaskade mit folgender Thrombenbildung bei Fremdoberflächenkontakt zu vermeiden, wird bei der CVVH, wie bei jedem extrakorporalen Kreislauf, eine Antikoagulation notwendig. Standardregime ist hierbei die systemische Heparinisierung. Diese gestaltet sich bei blutungsgefährdeten und instabilen Patienten oft schwierig. Außerdem nimmt die Inzidenz der heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT) zu. Das macht die Bedeutung alternativer Antikoagulationsverfahren deutlich. Prostaglandine, wie Prostazyklin und Iloprost, wurden schon im Rahmen verschiedener extrakorporaler Kreisläufe eingesetzt. Durch ihre vielfältigen immunmodulatorischen und antikoagulatorischen Eigenschaften bieten sie sich für den Einsatz im Rahmen der CVVH-Therapie bei septischen Patienten an. Die Untersuchung des Einflusses von Iloprost auf Inflammationsparameter im Rahmen der CVVH-Behandlung bei Intensivpatienten mit akutem Nierenversagen stand im Mittelpunkt dieser Arbeit. Methodik In der vorliegenden klinischen Pilotstudie wurden 20 kritisch kranke Patienten mit akutem Nierenversagen untersucht. Ziel war es, den Einfluss des stabilen Prostazyklinanalogons Iloprost auf verschiedene immunologische Parameter (IL-6, sCD-14, Leukozyten, Thrombozyten, CRP und Fibrinogen) im Rahmen einer CVVH-Behandlung zu untersuchen. Die Patienten wurden in zwei Untersuchungsgruppen randomisiert. Die Kontroll- und die Iloprostgruppe erhielten eine Antikoagulation mit Heparin. Die Iloprostgruppe erhielt zusätzlich 1ng/kg KG/min Iloprost. Es wurde eine CVVH- Therapie durchgeführt und in regelmäßigen Abständen wurden Blutproben entnommen. Die Filterlaufzeiten, AT III-Aktivität, D-Dimer-Spiegel und Retentionswerte wurden erfasst. Ergebnisse In der Iloprostgruppe konnte über den Beobachtungszeitraum ein signifikant verminderter Thrombozytenabfall nachgewiesen werden. Außerdem zeigte sich eine signifikant verlängerte Filterlaufzeit in der Iloprostgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe. Bezüglich der Parameter IL-6, sCD-14, Leukozyten, CRP, Fibrinogen, AT III, D-Dimere und der Retentionswerte konnten keine Unterschiede zwischen den Gruppen gefunden werden. Schlussfolgerung In dieser Studie konnte ein durch Iloprosttherapie signifikant verminderter Thrombozytenabfall bei Patienten mit Inflammation während CVVH nachgewiesen werden. Dieser Effekt ist bedeutsam, da es bei Patienten mit Sepsis regelmäßig zu relevanten Thrombozytenabfällen in Folge einer Thrombozytenaktivierung mit konskutiver Aggregation kommt. Außerdem treten Thrombozytenabfälle häufig im Zusammenhang mit einer CVVH- Therapie auf. Die Verminderung des Thrombozytenabfalls scheint auf die immunologischen Effekte des Iloprost zurückzuführen zu sein, da in parallel durchgeführten Thrombozytenfunktionstests kein Einfluss von Iloprost auf die Thrombozytenfunktion nachgewiesen werden konnte. So bewirkt Iloprost wie auch Prostazyklin zum Beispiel durch eine verminderte GPIIb-IIIa- und P-Selektin- Expression auf aktivierten Thrombozyten eine geringere Thrombozyten- Leukozyten-Aggregation. Betrachtet man die potenziell günstigen Effekte von Iloprost bei Sepsis und Organversagen (klinisch und experimentell nachgewiesene antiinflammatorische Wirkungen, Schutz der Thrombozyten, relativ geringes Risiko für Blutungskomplikationen, relativ gute Steuerbarkeit der Wirkung, günstige Beeinflussung der rheologischen Eigenschaften von Erythrozyten, Verlängerung der Filterlaufzeit bei der CVVH), so könnte Iloprost zur zusätzlichen Antikoagulation insbesondere bei septischen Patienten mit akutem Nierenversagen indiziert sein. Diese Indikation könnte insbesondere dann gesehen werden, wenn andere Standard-Antikoagulationsregime kontraindiziert sind (z.B. Zitratantikoagulation bei akutem Leberversagen). Hierzu sind jedoch noch weitere klinische Untersuchungen, beispielsweise mit höheren Dosen von Iloprost, notwendig.

Introduction Allthough constantly improvement in the medical research sepsis and septic multiorgan failure have an unaltered high lethality. In surgical intensive care units is sepsis today the major cause of death [182]. In sepsis frequently occurs an acute renail failure with indication for renal replacement therapy. Especially for critical ill and hemodynamic instable patients continuous veno-venous hemofiltration (CVVH) is used. To avoid an activation of coagulation system with following thrombogenesis in case of extracorporal circulation, a systemic anticoagulation is essential even for CVVH. The gold standard therefore is the systemic heparinisation. The anticoagulation is much more difficult in Patients with the risk of bleeding or an instable circulation. Furthermore the incidence of heparin induced thrombocytopenie accelerates. This shows the importance of alternative anticoagulants. Prostaglandine, prostacyclin and Iloprost were already used for different forms of extracorporal circulation. Because of their various immunmodulatory and anticoagulant effects these substances seem to be appropriate for using for CVVH in septic patients. The main concern of this study was the investigation of iloprosts effects on inflammation parameters during CVVH in critical ill patients with acute renal failure. Methods In this pilot study 20 critical ill patients with acute renal failure were included. The aim was to investigate the influence of Iloprost on various inflammation parameters (IL-6, sCD-14, leucocytes, platelets, CRP and fibrinogen) during CVVH therapy. Patients were randomly allocated into two groups. Control and Iloprost group received heparin for anticoagulation. Iloprost group received additional 1ng/kg/min iloprost. CVVH was performed and periodical blood samples were collected. Filter runtimes, AT III-Activity, D-Dimer and retention parameters have been detected. Results In the iloprost group a significantly attenuated decrease in platelet count was detected. Furthermore the Iloprost group showed a significant prolonged filter runtime compared to control group. Respective the parameters IL-6, sCD-14, leucocytes, CRP, fibrinogen, AT III, D-Dimere and retention parameters no significant differences could be found. Conclusion In this study an attenuated decrease of platelet count in critical ill patients receiving CVVH due to iloprost therapy was proven. This effect is important, because patients in sepsis frequently show serious thrombopenia, often as a result of platelet activation with consecutive aggregation. A decrease in platelet count is also often detected while CVVH therapy. The attenuation of platelet count decrease seems to trace back to the immune effects of iloprost, because in parallel performed platelet function assays no influence of Iloprost was shown. Iloprost causes a reduced GPIIb-IIIa- und P-Selektin-expression on activated platelets and diminished platelet-leucocyte-aggregation. Concerning the beneficial effects of iloprost in sepsis and multiorgan failure, iloprost therapy could be advantageous and indicated for additional anticoagulation in septic patients with acute renal failure, particularly if other standard anticoagulants are contra indicated. However to prove this indication more are required, for example with higher dosage of iloprost.