Pathophysiologische Untersuchungen zur Meningitis durch Streptococcus pneumoniae

Abstract

Gegenstand der Habilitationsschrift sind experimentelle Untersuchungen zur Pathophysiologie der Pneumokokkenmeningitis. In den zugrunde liegenden Veröffentlichungen des Autors konnte gezeigt werden, dass die alleinige Aktivierung von TLR2-Rezeptoren zur Auslösung sämtlicher wirtsseitig vermittelter Aspekte der akuten bakteriellen Meningitis einschließlich neuronaler Schädigung hinreichend ist. Vasodilatierende Effekte werden partiell durch bakteriell produziertes Wasserstoffperoxid vermittelt; teils gehen sie vom trigeminovaskulären System aus, dessen Einfluss durch Triptane therapeutisch inhibiert werden kann. Die additive Neurotoxizität von bakteriellem Wasserstoffperoxid und wirtsseitig gebildetem Stickstoffmonoxid wird teilweise durch das gemeinsame Reaktionsprodukt Peroxynitrit vermittelt. Das Zytokin TRAIL begrenzt die Lebensdauer aktivierter Granulozyten im Liquor und leistet so einen Beitrag zur Limitierung der akuten Neuroinflammation und Neurotoxizität. Viele der erhobenen Befunde dürften über die Meningitis hinaus Bedeutung z.B. auch in der grampositiven Sepsis haben. Es ist somit gelungen, krankheitsspezifische experimentelle Verfahren zu solchen mit allgemeingültigem Modellcharakter weiterzuentwickeln.

This cumulative thesis reports on novel experimental findings in pneumococcal meningitis. In his published work, the author has demonstrated that selective activation of TLR2 receptors is sufficient to induce the host-sided features of acute bacterial meningitis, including neuronal degeneration. Vasodilation is in part mediated by bacterial hydrogen peroxide, while additional vasodilator effects of the host s trigeminovascular system can be inhibited by therapeutic use of triptans. Bacterial hydrogen peroxide and host-derived nitric oxide display additive neurotoxicity which is in part mediated by their joint reaction product, peroxynitrite. The cytokine TRAIL abbreviates the life span of activated granulocytes in the cerebrospinal fluid, thus limiting inflammation and neurotoxicity. Several of these findings should be relevant to other pathologies besides meningitis, including gram-positive sepsis. In this respect, disease specific approaches were developed into experimental models of general physiological significance.