Transgenic fat-1 mice are protected from colitis

Abstract

Omega-6 (n-6) and omega-3 (n-3) polyunsaturated fatty acids (PUFA) are the precursors of potent lipid mediators and play an important role in the regulation of inflammation. Generally, n-6 PUFA promote inflammation whereas n-3 PUFA have anti-inflammatory properties, traditionally attributed to their ability to inhibit the formation of n-6 PUFA-derived proinflammatory eicosanoids. Recently discovered resolvins and protectins are potent anti- inflammatory lipid mediators derived directly from n-3 PUFA with distinct pathways of action. However, the role of the n-3 PUFA tissue status in the formation of these anti-inflammatory mediators has not been addressed. Here we show that an increased n-3 PUFA tissue status in transgenic mice that endogenously biosynthesize n-3 PUFA from n-6 PUFA leads to significant formation of anti-inflammatory resolvins and effective reduction of inflammation and tissue injury in colitis. The endogenous increase in n-3 PUFA and related products did not decrease n-6 PUFA-derived lipid mediators such as leukotriene B4 and prostaglandin E2. The observed inflammation protection might result from decreased NF-KB activity and expression of TNF-alpha, inducible NO synthase, and IL-1 beta, with enhanced mucoprotection probably because of the higher expression of Trefoil Factor 3, Toll-interacting protein, and Zonula occludens-1. These results thus establish the fat-1 transgenic mouse as a new experimental model for the study of n-3 PUFA-derived lipid mediators. They add insight into the molecular mechanisms of inflammation protection afforded by n-3 PUFA through formation of resolvins and protectins other than inhibition of n-6 PUFA-derived eicosanoid formation.

Experimentelle Kolitis in transgenen fat-1 Mäusen. Omega-6 (n-6) und omega-3 (n-3) mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFA) sind Vorläufer potenter Lipidmediatoren und spielen eine wichtige Rolle in der Regulation von Entzündungsreaktionen. Prinzipiell fördern n-6 PUFA entzündliche Prozesse, während n-3 PUFA anti-inflammatorische Wirkungsmechanismen aufweisen. Diese werden ihrer Eigenschaft zugeschrieben, die Bildung von n-6 PUFA-stämmigen proinflammatorischen Eicosanoiden zu hemmen. Die vor kurzem beschriebenen n-3-stämmigen Resolvine und Protektine sind potente anti-inflammatorische Lipidmediatoren mit einem distinkten Wirkungsmechanismus. In dieser Studie zeigen wir, dass ein erhöhter n-3 PUFA Status in transgenen Mäusen, welche endogen n-3 PUFA aus n-6 PUFA synthetisieren können, zu einer signifikanten Bildung von anti-inflammatorischen Resolvinen, und der effektiven Reduktion von Inflammation und Gewebeschaden in einem experimentellen Kolitismodell führt. Die endogene Erhöhung von n-3 PUFA und seiner Produkte senkte nicht den Gewebegehalt n-6 PUFA-stämmiger Lipidmediatoren wie Leukotrien B4 und Prostaglandin E2. Die in dieser Studie beobachtete Entzündungsprotektion könnte aus einer verminderten Aktivität von NF-KB und der geringeren Expression von TNF-alpha, iNOS und IL-1 beta resultieren. Weiter zeigte sich eine erweiterte Mukoprotektion, wahrscheinlich durch die erhöhte Expression von Trefoil Faktor 3, Toll-interactin Protein und Zona-occludens 1. Die Ergebnisse dieser Studie etablieren die transgene fat-1 Maus folglich als neues experimentelles Modell zur Studie n-3 PUFA-stämmiger Lipidmediatoren. Sie erweitern den Einblick in die molekularen Mechanismen der Entzündungsprotektion, welche n-3 PUFA durch die Bildung von bioaktiven Resolvinen und Protektinen vermitteln.