Therapie der ankylosierenden Spondylitis mit Leflunomid, Anakinra und Adalimumab drei offene Pilotstudien

Abstract

Hintergrund Die therapeutischen Optionen der aktiven ankylosierenden Spondylitis (AS), einer chronisch-entzündlichen rheumatischen Erkrankung, sind limitiert. Die krankheits-modifizierenden Antirheumatika Leflunomid und Anakinra haben sich als sicher und wirksam in der Therapie der rheumatoiden Arthritis erwiesen und stellen potentielle Kandidaten für die Therapie der AS dar. Der TNF-alpha Blocker Adalimumab ist ebenfalls etabliert für die Therapie der rheumatoiden Arthritis. Da die TNF-alpha Blocker Etanercept und Infliximab sehr effektiv in der Therapie der AS sind, liegt der Parallelschluss nahe, auch die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab, einem vollständig humanisierten monoklonalen TNF-alpha Blocker, bei aktiver AS zu überprüfen. Methoden In drei offenen Pilotstudien wurden Patienten mit aktiver AS entsprechend den modifizierten New York-Kriterien von 1984 mit Leflunomid 20 mg per os täglich über 24 Wochen, mit Anakinra 100 mg sc. täglich über 24 Wochen bzw. Adalimumab 40 mg sc. aller 2 Wochen behandelt. Die Evaluation der Patienten erfolgte mittels Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) als Maß für die Krankheitsaktivität, der für Leflunomid zu Studienbeginn ³ 3, für die Studien mit Anakinra und Adalimumab ³ 4 sein sollte, mittels Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) für die Funktionsfähigkeit, mittels Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI) für die Beweglichkeit, mittels einer numerischen Ratingskala für Schmerz, für allgemeines Patienten- und Arzturteil und mittels des Short Form (SF)-36 Fragebogens für die Lebensqualität. Es wurden die Entzündungsparameter CRP und Blutsenkungsgeschwindigkeit gemessen, unerwünschte Ereignisse wurden dokumentiert. MRT-Untersuchungen erfolgten in Short tau inversion recovery (STIR)-Technik zur Untersuchung der Wirbelsäule und der Ileosakralgelenke mit der Frage nach akut entzündlichen Veränderungen. Für die Auswertung wurden Intention to treat-Analysen zu Grunde gelegt. Der primäre Endpunkt der Leflunomidstudie war eine Verbesserung des BASDAI um 25%, der Anakinrastudie eine Verbesserung der ASsessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) 20% Response Kriterien nach 6 Monaten und bei der Adalimumabstudie eine Verbesserung um mindestens 50% des initialen BASDAI nach 12 Wochen. Ergebnisse In die offenen Pilotstudien mit Leflunomid und Anakinra wurden je 20 Patienten, in die mit Adalimumab 15 Patienten mit aktiver AS eingeschlossen. Im Gegensatz zu Adalimumab zeigten weder Leflunomid noch Anakinra einen deutlichen therapeutischen Effekt bezüglich der axialen Symptomatik über die erwartete Plazeboresponse hinaus. Zehn der 20 in die Leflunomidstudie eingeschlossenen Patienten brachen die Studie wegen Ineffektivität und/oder Nebenwirkungen vorzeitig ab. Es fand sich eine 25%-ige Besserung des initialen BASDAI bei 25% (n = 5) der Patienten. Die Anzahl geschwollener Gelenke in der Subgruppe der 10 Patienten mit peripherer Gelenkbeteiligung zu Studienbeginn nahm von 1,7 auf 0,2 geschwollene Gelenke ab (p 0 0.039). In der Anakinrastudie beendeten 65% der Patienten die Studie protokollgemäß nach 24 Wochen. Zu Studienende erreichten 26% der Patienten ASAS 20, 21% ASAS 40 und 10,5% ASAS 70. Dagegen zeigte die Therapie mit Adalimumab eine deutliche Besserung. Den Zeitpunkt Woche 12 erreichten 14/15 Patienten (93%) in der Adalimumabstudie. Eine Verbesserung um 50% des initialen BASDAI wurde von 46,6% der Patienten erreicht. Die anderen Outcomeparameter reagierten in gleicher Weise, das CRP sank bereits von im Mittel 15,1 mg/l ab Woche 2 in den Normbereich ab und blieb in diesem Bereich stabil über den Beobachtungszeitrum. Zusammenfassung und Beurteilung Die offenen Pilotstudien mit Leflunomid, und Anakinra zeigten keinen eindeutigen Effekt bezüglich der axialen Symptomatik und weiterführende Studien scheinen in dieser Hinsicht nicht lohnenswert. Von Anakinra könnte eine noch nicht näher definierte Subgruppe profitieren. Im Gegensatz dazu zeigten die Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, eine gute Effektivität und Sicherheit. Während in der Leflunomidstudie die Hälfte der Patienten vorzeitig aus der Studie ausschied, wurden die Biologicals Anakinra und Adalimumab besser toleriert. Da Leflunomid einen positiven Effekt auf die Therapie der peripheren Gelenkbeteiligung zu haben scheint, könnten hier weitere Untersuchungen interessant werden. Adalimumab ist, wie von den anderen TNF-alpha-Blockern Etanercept und Infliximab bekannt, das wirksamste und verträglichste der 3 hier getesteten Medikamente. Da diese Therapie ähnlich effektiv wie die mit den anderen TNF-alpha-Blockern Infliximab und Etanercept war, ist ein TNF-alpha-Blocker-Klassen-Effekt anzunehmen. Weiterführende Studien mit dem Ziel der Zulassung sind derzeit zu diesem Medikament im Gange.

Background The therapeutic options for ankylosing spondylitis (AS), a chronic inflammatory rheumatic disease, are limited. The disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs) leflunomide and anakinra were shown to be effective and safe for the therapy of rheumatoid arthritis (RA) and are potential therapeutic options for patients with AS. Because the TNF-alpha blockers etanercept and infliximab are very effective in treatment of AS, in the potential therapeutic effects of adalimumab should be tested in patients with active AS. Methods Patients with active AS according to the modified New York Criteria from 1984 were enrolled in three pilot open label studies with leflunomide 20 mg every day orally for 24 weeks, with anakinra 100 mg subcutaneous every day for 24 weeks or adalimumab 40 mg subcutaneous every other week for 12 weeks. Patients were evaluated using the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) for disease activity, which had to be ³ 3 for leflunomide and ³ 4 for anakinra and adalimumab, the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) for function, the Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI) for spinal mobility, numeric rating scales for pain, patient´s and physician s global assessment and the Short form-36 questionnaire for quality of life. CRP and erythrocyte sedimentation rate were measured, adverse events were documented. MRI examinations were conducted using the Short Tau Inversion Recovery (STIR) technique to analyze spine and sacroiliac joints for active inflammatory lesions. For statistical analyses an intention to treat analysis was used. The primary endpoint for leflunomide was a 25% improvement of BASDAI, for anakinra an improvement according to the ASessments in AS (ASAS) 20% response criteria at 6 months and for Adalimumab a 50% improvement of the BASDAI after 12 weeks. Results Twenty patients were included in both the leflunomide and anakinra study and 15 patients in the adalimumab trial. In contrast to adalimumab, leflunomide and anakinra did not show efficacy superior to an assumed placebo response on the axial symptoms in patients with active AS. Ten out of the 20 patients who were included in the leflunomide trial stopped therapy earlier because of inefficacy and/or side effects. Only 25% (n = 5) of the patients showed a 25% improvement of the BASDAI. However, the number of swollen joints in patients with peripheral arthritis at study start was reduced from 1.7 to 0.2 after 6 months (p = 0.039). For the anakinra study 65% of the patients were treated for 6 months. ASAS20 was reached by 26%, ASAS 40 by 21% and ASAS 70 by 10.5% of patients after 24 weeks of therapy. For adalimumab 93% of patients were treated for 12 weeks. An improvement of 50% of the BASDAI was reached by 46.6% of patients. Similar reductions were seen for the other outcome parameters. Likewise the CRP fell from 17.1 mg/l (mean) to normal ranges already from week 2 on remaining stable up to week 12. Conclusions The open pilot studies with leflunomide, anakinra showed no efficacy on axial symptoms in patients with active ankylosing spondylitis, only a small subgroup might benefit from treatment with anakinra. While half of the patients treated with leflunomide stopped therapy earlier, the biologicals anakinra and adalimumab were better tolerated by the patients. Because leflunomide seems to be effective for the peripheral arthritis further studies could be conducted for peripheral Spondyloarthritides. Adalimumab is the only clearly effective therapy among the three drugs tested, as as shown for the other TNF-alpha blocking agents infliximab and etanercept. A class effect for the TNF-alpha- blockers can be assumed.