Die Funktionen der Neureguline im Kortex und Muskel

Abstract

Die Neureguline Nrg1-4 gehören zu einer Familie von Wachstumsfaktoren die eine EGF Domäne besitzen (EGF: epidermal growth factor). Die Aktivierung von ErbB- Rezeptoren durch Neureguline regelt u.a. die Migration und Proliferation von Zellen in der Entwicklung. Der Nrg1/ErbB4-Signalweg hat eine entscheidende Funktion bei der Ausbildung von exzitatorischen Signalen im Gehirn. Fehlt der Rezeptor ErbB4 in GABAergen Interneuronen, so ist ihre Migration während der Embryonalentwicklung gestört und ihre Anzahl in adulten Mäusen reduziert. Ich konnte zeigen, dass die Population der ErbB4+ Interneurone im präfrontalen Kortex sowohl Parvalbumin, als auch Calbindin-Neurone enthält. Weiterhin konnte ich beobachten, dass exogenes Nrg1 die Anzahl exzitatorischer Synapsen auf kortikalen Interneuronen erhöht und dieser Effekt durch die Nrg1/ErbB4-Signalkaskade vermittelt wird. Die Unterbrechung des Nrg3/ErbB4-Signalwegs resultiert ebenfalls in einer Reduktion glutamaterger Synapsen auf ErbB4-positiven Interneuronen. Das Nrg3-Signal hat jedoch keinen Einfluss auf die Anzahl oder Identität kortikaler Interneurone im präfrontalen oder somatosensorischen Kortex. Im Hippocampus von Nrg3-Mutanten war die Zahl an Interneuronen weitgehend unverändert, nur im CA1 Stratum oriens war die Population der Parvalbumin und ErbB4-exprimierenden Interneurone reduziert. Frühere Arbeiten zeigen, dass sowohl Nrg1 als auch ErbB2 für die Induktion von Muskelspindeln essentiell sind. Um festzustellen, welcher Rezeptor Nrg1 in Muskelspindeln bindet, ErbB3 oder ErbB4, analysierte ich Mäuse, in denen jeweils die Gene der ErbB3-oder ErbB4-Rezeptoren konditionell in Skelettmuskeln ausgeschaltet wurden. Muskelspindeln fehlten nur in den Muskeln, in denen ErbB3 mutiert wurde. Im Tibialis anterior (TA) Muskel der Mäuse, in dem das ErbB4 Gen mutiert wurde, befand sich eine ähnliche Anzahl von Muskelspindeln wie in den Kontrollen. Ich konnte so feststellen, dass ErbB3 der essentielle Nrg1 Rezeptor in den Entwicklung von Muskelspindeln ist.

Neuregulins are members of to the EGF-family of growth factors (EGF), epidermal growth factor). Their binding and activation of ErbB receptors regulate migration and proliferation of cells during development. Nrg1/ErbB4 signals were shown to influence excitatory signals in the cortex, and in particular mutation of ErbB4 disturbs migration of interneurons, resulting in their reduced numbers in the adult cortex. I could verify that addition of exogenous Nrg1 increases the number of excitatory synapses. Additionally I could verify that this effect is mediated through ErbB4. Interestingly, ablation of Nrg3 signals results also in loss of excitatory synapses. Mutation of Nrg3 does however not affect the number, distribution or the identity of ErbB4+ interneurons. Nrg1 and ErbB2 are known to be essential for differentiation of muscle spindles. To elucidate, which receptor is binding Nrg1 in muscle spindles, I analyzed muscle specific mutants of ErbB3 and ErbB4. Mice lacking a functional ErbB3 receptor in muscles did not develop muscle spindles, whereas muscle spindles of correct morphology were present in normal numbers in ErbB4 mutant mice. This demonstrates that the ErbB3 receptor, together with ErbB2, transduces Nrg1 signals during muscle spindle development.