Untersuchung zur Therapierealisation und Toxizität der randomisierten Studie ALL-REZ BFM 96 zur Behandlung von Kindern mit Rezidiv einer akuten lymphoblastischen Leukämie

Abstract

Um die Toxizität der Chemotherapie bei der Behandlung von Kindern mit ALL- Rezidiv im Rahmen der randomisierten Studie ALL-REZ BFM 96 sowie den Einfluss von G-CSF nach den ersten drei Blöcken auf die Therapiedichte und die Dosisintensität zu untersuchen, wurden die Daten von 182 Patienten mit einem ersten Rezidiv einer Non-B/Non-T ALL analysiert. Die Patienten waren bezüglich der G-CSF-Gabe in Therapiezweige mit und ohne G-CSF randomisiert. Bei Patienten mit G-CSF kam es zu signifikant weniger Infektionen und fieberhaften Episoden. Auf lebensgefährliche Infektionen hatte G-CSF jedoch keinen Einfluss. Leukozyten- und Granulozytenzahlen waren bei Patienten mit G-CSF nach den ersten 3 Blöcken stets signifikant höher als bei Patienten ohne G-CSF. Bei Patienten mit G-CSF konnte die Therapie signifikant schneller fortgesetzt werden als bei Patienten ohne G-CSF. 60.3% der Patienten mit G-CSF und 46.9% der Patienten ohne G-CSF begannen nach den ersten 3 Blöcken zeitlich protokollgerecht mit dem darauffolgenden Block. Die relativen Dosisintensitäten wurden als Prozentsatz von erhaltener zu geplanter Dosis pro Zeiteinheit für jeden Therapieblock und jedes Medikament sowie als Blockdosisintensität und als Induktionsdosisintensität, welche die Gesamtdosisintensität der ersten drei Blöcke darstellt, errechnet. Da Unterschreitungen der Solldosen in weniger als 10% der Fälle vorkamen, sind die aufgetretenen Unterschiede zwischen den relativen Dosisintensitäten hauptsächlich auf Verzögerungen der Therapie zurückzuführen. Patienten mit G-CSF wiesen für fast alle Medikamente in jedem der ersten 3 Blöcke eine signifikant höhere Dosisintensität auf. Auch die Blockdosisintensitäten der ersten 3 Blöcke sowie die Induktionsdosisintensität waren im Zweig mit G-CSF signifikant höher. Weiterhin wurde die Prognose der Patienten hinsichtlich der beiden Therapiezweige anhand der Wahrscheinlichkeiten des Überlebens, des ereignisfreien Überlebens (EFS) und des rezidivfreien Überlebens (RFS) nach 5 Jahren untersucht. Für das Gesamtkollektiv betrug die EFS-Wahrscheinlichkeit 40%, die RFS-Wahrscheinlichkeit 48% und die Überlebenswahrscheinlichkeit 55%. Die Wahrscheinlichkeiten für EFS, RFS und Überleben waren für Patienten ohne G-CSF geringfügig höher als für Patienten mit G-CSF, jedoch nicht signifikant. Insgesamt konnte im Rahmen der vorliegenden Arbeit trotz der nachgewiesenen positiven Effekte auf Infektionen und fieberhafte Episoden sowie auf die Dosisintensität kein eindeutiger klinischer Vorteil durch die Gabe von G-CSF, insbesondere in Form einer Prognoseverbesserung nachgewiesen werden. Angesichts der randomisierten prospektiven Form dieser Untersuchung ist es fraglich, ob eine langfristige Verbesserung der Prognose durch G-CSF erreichbar ist, so dass ein routinemäßiger Einsatz nicht sinnvoll erscheint. Als Supportivmedikament, insbesondere in längeren aplastischen Phasen bei einzelnen Patienten, kann jedoch eine Indikation für G-CSF gegeben sein.

The aim of the ALL-REZ BFM 96 trial was to evaluate whether G-CSF, routinely given between induction cycles, would allow therapy intensification and possibly improve therapy results by reducing toxicity of polychemotherapy in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia. The data of 182 patients with first relapse of non –B/non-T ALL was analyzed. Patients were randomized to receive the first 3 cycles of chemotherapy either on their own or followed by G-CSF. In patients who had received G-CSF, incidence rates of infections and febrile episodes were significantly lower. However, G-CSF did not have an effect on the incidence of life-threatening infections. Leukocyte and granulocyte counts at the beginning of each cycle were consistently higher when G-CSF had been given Use of G-CSF allowed for faster continuation of treatment after the first 3 cycles. 60.3% of patients who had received G-CSF as opposed to 46.9% of patients who had not received G-CSF were able to begin subsequent courses in time. Relative dose intensity was calculated as percentage of received dosage in relation to planned dosage for each drug in each cycle as well as for complete cycles and for induction therapy, i.e. the first three cycles. Dose reductions of drugs given during cycles were undertaken in less than 10% of cycles. Therefore, differences in relative dose intensities between treatment arms can be explained mainly by delays in continuation of treatment. Dose intensity was significantly higher in patients who had received G-CSF for almost all drugs administered during the first three cycles. Similarly, dose intensity in each of the first 3 cycles as well as dose intensity in induction therapy were significantly higher in the G-CSF arm. The outcome of patients who had and who had not received G-CSF was evaluated by calculating probability of event free survival, survival and relapse free survival after 5 years. For all patients, probability for event free survival after 5 years was 40%, for survival after 5 years 48% and for relapse free survival after 5 years 55%. In patients who had not received G-CSF, probabilities for EFS, survival and RFS after 5 years were marginally higher, however, this difference was not significant. In this randomized trial with intensive polychemotherapy, despite positive effects on infectious and febrile episodes and on dose intensity, no clear beneficial effect of G-CSF given after chemotherapy cycles could be detected in this setting, and there was no improvement in outcome. As it seems unlikely that the administration of G-CSF is able to contribute to improved therapy results, its routine use in treatment for relapsed childhood ALL cannot be recommended. However G-CSF may well still play an important role in supportive care therapy, for instance in individual patients suffering from long periods of aplasia.