Ursachen und mögliche Therapien einer verminderten Ansprechbarkeit auf Opioidanalgetika bei der diabetischen Neuropathie der Ratte

Abstract

Die diabetische Neuropathie ist eine häufige Langzeitkomplikation des Diabetes mellitus. Neben Antidepressiva und Anticonvulsiva werden auch Opioide zur Analgesie verwendet, diese zeigen jedoch eine verminderte Wirksamkeit. Die analgetische Wirkung von Opioiden wird nicht nur durch die Aktivierung von μ-Opioidrezeptoren (MOR) im zentralen, sondern auch im peripheren Nervensystem hervorgerufen. Bei diabetischer Stoffwechsellage zeigen sowohl zentrale, als auch periphere Opioide eine verminderte Wirksamkeit. Dies wurde in zahlreichen klinischen und tierexperimentellen Studien nachgewiesen. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, welche Vorbehandlungen bei diabetischen Ratten die verminderte Ansprechbarkeit auf periphere Opioide wieder verbessern. Im speziellen wurde dabei der Effekt der Vorbehandlung mit NGF, IGF1 bzw. 2 oder Calphostin C getestet. Die Versuche wurden an Wistar Ratten, die durch die Gabe von STZ in eine diabetische Stoffwechsellage gebracht wurden, durchgeführt. Über die Ermittlung der Druckschmerzschwelle (DSS) mittels eines Pfotendruckmessgerätes (Paw Pressure Test) wurden die Effekte des peripher applizierten Opioids Fentanyl auf das Schmerzverhalten der Ratten ermittelt. Dabei wurden unterschiedliche Dosen von Fentanyl untersucht. Unsere Ergebnisse haben gezeigt, dass die Vorbehandlung mit Calphostin C in der frühen Phase des Diabetes eine Verbesserung der Schmerzschwelle und damit eine verbesserte Opioidanalgesie bei diabetischen Ratten bewirkt. Dies scheint ihren Ursprung möglicherweise in der Hemmung der PKC und der damit in Verbindung stehenden geminderten Phosphorylierung bzw. Desensibilisierung von μ-Opioidrezeptoren zu haben. Die Vorbehandlung von diabetischen Ratten mit NGF führte in den Verhaltensexperimenten ebenfalls zu einer verbesserten Ansprechbarkeit auf periphere Opioide, dies eher in der späten Phase des Diabetes. IGF1 bzw. 2 verbesserten die Ansprechbarkeit auf periphere Opioide in gleicher Weise wie NGF auch. Bei den drei Wachstumsfaktoren scheint der Grund für die verbesserte Wirksamkeit der peripheren Opioide in einer verminderten Down-Regulation der μ-Opioidrezeptoren zu liegen. In Bezug auf die Behandlung der diabetischen Neuropathie bedeutet dies, dass durch eine Vorbehandlung mit den genannten Neuromodulatoren die Ansprechbarkeit auf Opioide verbessert und ihre ausgezeichnete schmerzstillende Wirkung auch beim menschlichen Diabetiker wieder entfalten können. Angesichts des immer häufiger werdenden Gebrauchs peripher selektiver Opioide, die nicht ins zentrale Nervensystem gelangen, können die vorliegenden Ergebnisse zum gezielten Einsatz dieser Medikamente und dem Verständnis der molekularen Mechanismen der verminderten Wirksamkeit von peripheren Opioiden in diabetischem Gewebe beitragen.

Diabetic neuropathy is a common long term sequelae in patients with diabetes. These patients suffer from neuropathic pain which is difficult to treat. Apart from antidepressant and anticonvulsant drugs opioids are used in the treatment of diabetic neuropathic pain. However, opioid treatment shows a decreased antinociceptive efficacy that requires higher doses leading to serious side effects. This has been proven in numerous clinical and experiments studies. At the same time diabetic neuropathy is known for a deficit in nerve growth factor and for an increased protein kinase C (PKC) expression and activation. This study examined whether pretreatment with growth factors such as NGF, IGF1 or 2 or with PKC inhibitor calphostin C restores opioid responsiveness in diabetic neuropathic pain. Diabetes was induced in male Wistar rats treated with i.v. streptozotozin. By use of a paw pressure test (algesiometer) I examined the antinociceptive effects of intraplantar (i.pl.) fentanyl in diabetic versus control animals. The results showed a loss in fentanyl-induced antinociception in diabetic rats that was reversed by treatment with the PKC inhibitor calphostin C during the early phase of diabetes. Most likely this is due to the inhibition of protein-kinase-C and, therefore, due to a decreased phosphorylation, i.e. desensitization, of sensory neuron µ-opioid-receptors. Treatment of diabetic rats with NGF also abolished the decrease in fentanyl antinociception in diabetic rats. Similar findings were observed for IGF 1 and 2. The reason for this raised effectiveness of peripheral opioids may be caused by a decreased down-regulation of µ-opioid-receptors. In contrast to previous experimental studies, this study focused primarily on the antinociceptive effects of opioids when given locally, so that conclusions from these findings can be drawn with respect to the peripheral sensory neuron opioid receptors. Since diabetic neuropathy is primary a disease of the peripheral nervous system, these findings hopefully bring new light into the possible mechanisms of a loss in opioid responsiveness during diabetic neuropathy. Thus, it seems that the loss in opioid antinociceptive efficacy in diabetes is due to a desensitization and/or downregulation of peripheral sensory neuron opioid receptors which can be abolished by treatment with a PKC inhibitor or with nerve growth factors such as NGF.