Entzündungsreaktion und Immundepression nach akuter traumatischer Rückenmarkverletzung: Charakterisierung der post-traumatischen Immunantwort und Auswirkungen von Infektionen auf die Erholung neurologischer Funktionen

Abstract

Einleitung: Infektionen sind häufige Komplikationen und Haupttodesursache nach akuter Rückenmarkverletzung. Zudem sind systemische Infektionen mit schlechterer funktioneller Erholung nach Verletzungen des Zentralen Nervensystems (ZNS) assoziiert. Mechanische Beatmung oder Schluckstörungen mit Aspiration bieten allein keine hinreichende Erklärung für die hohe Inzidenz von Pneumonien nach Rückenmarkverletzung. Erschwerend kommt das Spinal Cord Injury-induced Immune Depression Syndrome (SCI-IDS) hinzu, dem eine Störung der normalerweise fein abgestimmten Wechselwirkungen zwischen Immunsystem und ZNS zugrunde liegt. Auch die verletzungsbedingte Entzündungsreaktion, deren Abklingen – die sogenannte Resolution – im ZNS verzögert und möglicherweise unvollständig stattfindet, könnte zu einer kompensatorischen Immundepression beitragen. Diesen immunologischen Aspekten der Querschnittlähmung sind die hier zusammengefassten Studien gewidmet. Methodik: Die Resolution von Leukozytenpopulationen im ZNS wurde nach experimenteller Rückenmarkverletzung unter Anwendung eines Modells der Halbwertszeit-Kinetik beschrieben. Es konnten zelltypspezifische Resolutionsindices berechnet werden – das Resolutionsintervall (Zeitdifferenz vom Maximum bis zum Abfall der Zellzahl um 50%) und das Resolutionsplateau (verbleibende Zellzahl in Prozent des Maximums). Die Hypothese, dass Infektionen (Pneumonien/post-operative Wundinfektionen) mit schlechterer neurologischer Erholung nach Rückenmarkverletzung assoziiert sind, wurde in einer prospektiven, multizentrischen Datenbank klinisch untersucht. Die Verlaufsbeurteilung erfolgte nach den International Standards for Neurological Classification of Spinal Cord Injury. In multiplen Regressionsmodellen wurde für demografische Faktoren, Verletzungsschwere und klinische Charakteristika adjustiert. Die Prognose-Studie mit dem Kurztitel SCIentinel dient der genaueren klinisch- immunologischen Charakterisierung des SCI-IDS. Das Studienprotokoll wurde auf Grundlage von Pilotstudien entwickelt. Eine administrative Zwischenanalyse basiert auf Daten zur Vollständigkeit des primären Laborparameters (HLA-DR Expression auf Monozyten) hinsichtlich der berechneten Rekrutierungsziele. Ergebisse: Es zeigten sich deutliche Unterschiede im Resolutionsverhalten (Resolutionsintervall / Resolutionsplateau) der einzelnen Immunzelltypen: neutrophile Granulozyten (1,2 Tage / 0%); T-Lymphozyten (1,5 Tage / 10%); aktivierte Macrophagen oder Microglia (55 Tage / 45%). Infektionen im Verlauf nach akuter Rückenmarkverletzung wurden als ein unabhängiger Risikofaktor für das Ausbleiben einer Verbesserung des neurologischen Schweregrades (ASIA impairment scale) nach einem Jahr identifiziert (Odds Ratio 1,89; p < 0,0005). Zusätzlich wurde eine Assoziation von Infektionen mit geringer Verbesserung der Muskelkraft im ASIA motor score (Regressionskoeffizient: -8,21; p < 0,0005) dargestellt. Die Evaluation der Umsetzbarkeit der SCIentinel-Studie ergab nach Einschluss von 60 der etwa 118 zu rekrutierenden Patienten eine überwiegend ausreichende bis gute Vollständigkeit der Zielparameter. Schlussfolgerung: Durch einen neu eingeführten Index, das Resolutionsplateau, kann die im ZNS zurückbleibende „immunologische Narbe“ systematisch quantifiziert werden. Infektionen wurden erstmals als Einflussgröße auf die neurologische Erholung nach Rückenmarkverletzung dargestellt. Die Früherkennung von Patienten mit hohem Infektionsrisiko anhand immunologischer Marker könnte zukünftig die Indikationsstellung zur Vorbeugung und Therapie von Infektionen nach Querschnittlähmung erleichtern.

Introduction: Infections are a frequent complication and a major cause of death after acute spinal cord injury (SCI). Furthermore, infections are associated with minor functional outcome after central nervous system (CNS) injury. Mechanical ventilation or aspiration due to swallowing disorders alone do not sufficiently explain the high incidence of pneumonia after SCI. Aggravating effects of the Spinal Cord Injury-induced Immune Depression Syndrome (SCI-IDS), which is caused by a disruption of the normally well- balanced interactions between the immune system and the CNS, are most likely. Likewise, the injury-related inflammatory response might contribute to compensatory immune-depression. The resolution of inflammation in the CNS is delayed and probably incomplete. This work summarises three studies on immunological aspects of SCI. Methods: The resolution of leukocyte populations after SCI has been quantified using a model applicable for half-life kinetics. Cell-type-specific resolution indices were calculated: the resolution interval (days from maximum cell numbers to 50% decrease) and the resolution ¬plateau (percentage of remaining cell numbers relative to the maximum). The hypothesis, that infections (pneumonia/post-operative wound infections) are associated with poor neurological recovery, was examined in a longitudinal, prospective, multicenter database. The International Standards for Neurological Classification of Spinal Cord Injury were applied. Using multiple regression analysis we adjusted for demographic factors, injury severity and clinical characteristics. The prognostic SCIentinel-study aims at immunologically defining the SCI-IDS. The protocol is based on pilot trials. An administrative interim analysis comprises data on the completeness of the primary laboratory endpoint – HLA-DR expression on monocytes. Results: The resolution indices (resolution interval / resolution plateau) revealed clear cell types specific differences: neutrophils (1.2 days / 0%); T-lymphocytes (1.5 days / 10%); activated macrophages/microglia (55 days / 45%). Infections after acute SCI were identified as independent risk factor for non-improvement in the ASIA impairment scale one year post-trauma (odds ratio 1.89, p < 0.0005). Additionally, an association of infections with lower gain in the ASIA motor score (regression coefficient: -8.21, p < 0.0005) has been demonstrated. The interim feasibility evaluation of the SCIentinel-study was performed after inclusion of 60 patients, representing 50% of the calculated sample size. The analysis revealed a principally sufficient to good data completeness. Conclusions: The newly introduced resolution plateau index allows for a systematic quantification of the „immunological scar” after CNS- injury. Infections may act as a disease-modifying factor after SCI by affecting neurological outcome. Using immunological markers, patients predisposed to develop infections might be identified and treated earlier in the future.