The integrity of basal forebrain neurons depends on permanent expression of Nkx2-1: potential for understanding haploinsufficiency in humans

Abstract

Coordinated movements require the caudate-putamen and the globus pallidus, two nuclei belonging to the basal ganglia, to be intact and functioning properly. Many neurons populating these regions derive from the medial ganglionic eminence (MGE), a transient structure that expresses the transcription factor Nkx2-1 during prenatal development. Nkx2-1 synthesis is essential for the determination of the cell fate and the migration of cortical interneurons, as well as several classes of neurons of the ventral forebrain. Interestingly, heterozygous mutation of the NKX2-1 gene in humans has been described as causing an unusual disorder, from the first year of life onwards, which is mainly characterized by disturbances of motor abilities and delayed speech development. These symptoms suggest that both prenatal and postnatal lack of NKX2-1 could be responsible for the motor dysfunction observed in these patients. So far, data obtained from rodents have been unable to explain convincingly the symptoms of human NKX2-1-haploinsufficiency. Interestingly, postnatal conditional mutation of the Nkx2-1 gene in mature neurons led to hypothalamic dysfunctions such as delayed puberty and reduced reproductive capacity, but no impairments regarding motor coordination or cognitive functions were detected in these mutants. This study shows for the first time which neurons are affected by NKX2-1 haploinsufficiency and it demonstrates that the development of these cells is heavily impaired following prenatal Nkx2-1 deletion in GAD67-expressing cells. As shown for cholinergic neurons, permanent Nkx2-1 expression is essential for the integrity of the cholinergic projection systems. In line with this, predominately prenatal, but also postnatal inactivation of Nkx2-1 in these neurons is accompanied by impairments of the spatial memory and learning. The disturbed motor abilities as observed for NKX2-1-haploinsufficient patients could be explained by the deficits of the intra-striatal neuronal loops and GABAergic projection neurons of the lateral globus pallidus. This assumption is further supported by the observation that the same cell types express NKX2-1 in the adult human basal ganglia. It remains to be elucidated why no memory and learning deficits have been described for the patients so far.

Die Koordination komplexer Bewegungen haengt von der Integritaet und Funktion des Striatum und Globus Pallidus, zwei Basalganglienkerne. In der Entwicklung stammen diese Regionen von der mediale ganglionaere Eminenz (MGE), aus der mehrere Neurone migrieren. Die MGE exprimiert den Traskriptionsfaktor Nkx2-1, dessen Synthese ist notwendig fuer die Spezifikation und Migration von striatalen und kortikalen Interneuronen und mehereren anderen basalen Vorderhirn-Zellen. Besonders, beim Menschen fuehrt heterozygote NKX2-1 Mutationen zu einer ungewoehnlich Erkrankung, der fangt in Einjaehrigen, mit complexen Bewegungstoerungen und verzoegerte Sprachentwicklung. Diese Symptome daraufhin hinweisen, dass sowohl praenatal als auch postnatal Fehlen von NKX2-1 fuer die Bewegungstoerung einstehen koennten. Bis jetzt, die Studien an Maeuse- und Rattenmodelle koennten nicht erklaeren die menschliche NKX2-1-Haploinsuffizienz Symptome.Vor allem, obwohl postnatal konditionaelle Mutation im Nkx2-1 Gen in differenzierten Neuronen zu Funktionstoerungen des Hypothalamus wie verpaetetd Pubertaet und reduzierte Reproduktionskapazitaet fuehrt, keine Bewegungstoerungen oder Fehler des kognitives Funktions sind entdeckbar in diese Mutanten. Erstmals, zeigt diese Dissertation welche Neurone wegen NKX2-1 Haploinsuffizienz fehlerhaft sind. Ausserdem die zeigt dass die Entwicklung dieser Zellen nach der praenatal Nkx2-1 Mutation in GABAerge Neurone stark beeintraegtikt ist. Wie aus der cholinerge Neuronen ersichtlich, permanent Nkx2-1 Expression ist notwendig fuer die Integritaet des Systems. Folglich, vorwiegend praenatal, aber auch postnatal Inactivierung des Nkx2-1 Gen in diesen Neuronen ist begleitet von kognitive Beeintraechtigungen (spatial Gedaechtnis und Lernen). Die Bewegungstoerungen der NKX2-1-haploinsuffizienten Patienten finden eine Erklaerung in der Fehlen der intra-striatalen neuronal â loopsâ und Globus Pallidus GABAerge Projektionsneurone. Die Voraussetzung wird further untermauern von der Beachtung dass die gleiche Zelltypen NKX2-1 in erwachsene menschliche Basalganglien exprimieren. Bislang es bleibt unentdekt weil keine Gedaechtnis- oder Lernstoerungen erkannt werden.