Veränderungen des Interstitiums des Myokards nach Herztransplantation: Computerbasierte Mikroskopbildanalyse des interstitiellen Gewebes von Kontrollendomyokardbiopsien nach Herztransplantation

Abstract

Einleitung Die Studie untersucht die Daten von rechtsventrikulären Endomyokardbiopsien, die im Rahmen der postoperativen Kontrollen nach HTx entnommen wurden. Die Untersuchungen konzentrieren Biopsie im postoperativen Verlauf nach HTx. Die histomorphometrischen Daten der Biopsien wurden im Zusammenhang mit den Daten der untersuchten Patienten, ihrem Geschlecht und ihrem Alter sowie zeitgleichen und vorangegangenen Rejektionsepisoden statistisch präsentiert, analysiert und bewertet. Methodik Zwischen Januar 1998 bis Dezember 2009 wurden im Durchschnitt 3,3 Endomyokardbiopsien (EMB) je Patient über einen Zeitraum von einem Monat bis zu 5 Jahren nach HTx vorgenommen. In der vorliegenden Arbeit wurden 2551 EMB von 855 herztransplantierten Patienten untersucht (M=672, W=183, Durchschnittsalter 43 Jahre, Medianalter 48 Jahre). Mittels Lichtmikroskop wurden in der histomorphometrischen Analyse aus jeweils 12 Messwerten Mittelwerte und Standardabweichungen der Fibrose und des Narbengewebes dokumentiert und die zelluläre Abstoßung nach den Kriterien der International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) klassifiziert. Die erhobenen Daten wurden mittels deskriptiver Statistik dargestellt und in einem Regressionsmodell analysiert. Ergebnisse Innerhalb der ersten fünf Monate nach HTx kommt es zu einem Anstieg der Fibrosemittelwerte. Der Mittelwert der Fibrose steigt von 7.913,86 µm ² (9,76 %) im ersten Monat nach HTx auf 11.548,56 µm² (14,23 %) fünf Monate nach HTx an. Im weiteren postoperativen Verlauf nimmt die Gesamtfläche der Fibrosemenge wieder ab. Im Regressionsmodell zeigt sich ein signifikanter (p<0,5), aber schwacher negativer Zusammenhang zwischen der Entwicklung des Fibrosemittelwertes und dem Zeitpunkt der Biopsieentnahme. 94,7% (N=2416) der Biopsien wurden in der ISHLT Gruppe 0-1B betrachtet, 5,3% (N=135) in der ISHLT Gruppe von 2 bis einschließlich 4. Die Gruppe der Patienten von 2 bis einschließlich 4 zeigte einen Maximalwert von 14.085,50 µm² (17,50%). Dieser Wert wurde von der anderen ISHLT Gruppe zu keinem Zeitpunkt erreicht. Das Narbengewebe steigt innerhalb der ersten fünf Monate nach HTx ebenfalls an. Im Gegensatz zur Fibrose setzt sich diese Entwicklung jedoch im weiteren postoperativen Verlauf fort. Signifikante statistische Zusammenhänge zwischen der Fibrose- und 8 Narbenentwicklung und der postoperativen Zeit, dem Rejektionsgeschehen, Geschlecht oder dem Alter der Patienten konnten nicht nachgewiesen werden. Schlussfolgerung Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass nach HTx ein Prozess der Fibrosierung einsetzt. In der Literatur sind verschiedene Ursachen für die Fibroseentstehung beschrieben worden. Lineare, statistisch signifikante Abhängigkeiten zwischen der Fibrose- und Narbenentwicklung im transplantierten Herzen und den erhobenen Variablen konnten nicht nachgewiesen werden.

Aims This study analyses quantitative changes in fibrosis and scar tissue of right ventricular biopsies in the postoperative course after HTx. The research concentrates on differences in the morphometric changes between patients with moderate to severe rejection episodes versus patients with no or mild ones according to the rejection grading of the ISHLT. Furthermore we looked for differences between sex and age. Methods A total number of 2551 right ventricular endomyocardial biopsies were taken from 855 patients (mean age 43 yrs, median 48 yrs, male=672, female=183) undergoing HTx between 01/98 and 12/09. The biopsies were evaluated by light microscopy for rejection grading (according to ISHLT). Morphometric and quantitative analysis was done for fibrosis and scar tissue of heart muscle cells obtained from 1 month up to 5 years following HTx. All data were presented by descriptive statistics and analysed by linear regression. Results Fibrosis increased continuously during the first five postoperative months after HTx. The mean number of fibrosis increased from 7.913,86 µm ² (9,76 %) one month after HTx to 11.548,56 µm² (14,23 %) five months after HTx. In the following time fibrosis decreased slowly. Linear regression analysis showed a slightly significant negative correlation between the amount of fibrosis and the post transplant time (p<0,5). 94,7% (N=2416) of biopsies were in ISHLT grade 0 \- 1B, and 5,3% (N=135) in ISHLT grade 2 - 4. The group of patients with an ISHLT grade 2 - 4 showed a maximum of 14.085,50 µm² (17,50%), a value the other group of patients with no or mild rejection never reached. The extent of scar tissue also increased within the five months after HTx. In contrast to fibrosis this process continued in the following post transplant course. Age, sex or rejection episodes of the patients and the postoperative course showed no statistically significant differences. Conclusions In summary this study showed that the early phase following HTx is characterised by the increase of right ventricular myocardial fibrosis. Scientific literature describes the development of early postoperative increasing fibrosis and possible causes. The results do not show a 10 significant linear correlation of myocardial fibrosis with age, sex, rejection episodes and the postoperative course. This study confirms fibrosis as a multifactorial phenomenon, which cannot be reduced to one single factor of the collected data.