Prospektive multizentrische Phase-II-Studie: Carboplatin mit nachfolgender Paclitaxel-Therapie unter zusätzlicher Applikation von Epoetin alfa bei Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom im FIGO-Stadium IA /G3 – IV

Abstract

Einleitung: Der aktuelle nationale und internationale Therapiestandard beim fortgeschrittenen Ovarial-, Tuben und Peritonealkarzinoms (FIGOIIb-IV) besteht aus einer primären zytoreduktiven Chirurgie, gefolgt von 6 Zyklen Paclitaxel (175mg/m²) und Carboplatin (AUC 5) im Abstand von 21 Tagen. Alle aktuellen Versuche zur Verbesserung des progressionsfreien und Gesamtüberleben mittels Einbau einer nicht-kreuzresistenten chemotherapeutischen oder zielgerichteten Substanz sind bisher fehlgeschlagen Auf Basis verschiedener präklinischer und klinischer Studien untersuchen daher verschiedene Arbeitsgruppen aktuell die Optimierung der zytostatischen Behandlung mittels Veränderung des Therapieregimes. Hierbei scheint die wöchentliche Applikation von Paclitaxel zusätzliche Tumoreffekte zu induzieren. Einen Vorteil hinsichtlich der Tumorkontrolle einer wöchentlichen Applikation von Platinanaloga konnten ältere Studien jedoch nicht zeigen. Eine sequentielle Gabe beider Substanzen verspricht zusätzlich eine Erniedrigung der hämatologischen und nicht- hämatologischen Toxizitäten. Hierbei könnten insbesondere auch Vorteile bezüglich der Langezeittoxizität betreffend der Polyneuropathie resultieren. Patientinnen und Methodik: Im Rahmen einer multizentrischen Studie wurden 4 Zyklen Carboplatin (AUC 5) im Abstand von 21 Tagen, gefolgt von 12 Applikationen Paclitaxel (80mg/m²) an 105 Patientinnen mit Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom untersucht. Da aus anderen Studien bekannt war, dass Anämie eine der häufigsten kumulativen Nebenwirkungen bei dosisintensivierten bzw. intervallverkürzten Therapien mit Carboplatin und Paclitaxel ist, waren in dem vorliegenden Konzept prophylaktische Applikationen von Erythropoetin erlaubt. Ergebnisse: Aus insgesamt 27 Institutionen aus Deutschland wurden 104 Patientinnen mit histologisch gesichertem Ovarialkarzinom rekrutiert. Das mediane Alter der Patientinnen lag bei 60 Jahren und die Spannbreite von 23 bis 80 Jahren. Im Median wurden 16 Chemotherapieinfusionen bei einer Spannbreite von 1-16 Gaben) appliziert. Die Inzidenz der nicht-hämatologischen Nebenwirkungen war insgesamt gering. Nur 41% der Patientinnen erfuhren eine Alopezie (Grad I-II). Höhergradige Neurotoxizitäten (Grade III-IV) wurden überhaupt nicht beobachtet. Grad III-IV-hämatologische Nebenwirkungen wurden bei 43 % der Patientinnen dokumentiert, wobei Thrombozytopenien bei 17%, Anämien bei 3%, Leukopenien bei 23% beobachtet wurden. Neutropenisches Fieber traten bei keiner der Patientinnen auf. Insgesamt erhielten 97% der Patientinnen Erythropoetin-Applikationen, wobei nur bei 5% der Patientinnen thromboembolische Ereignisse beobachtet wurden und somit keine signifikante Erhöhung des Thromboserisikos zu verzeichnen ist. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten (Spannbreite: 1-42 Monate) waren insgesamt 32 Patientinnen an der Erkrankung verstorben. Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 25,4 Monaten (95% KI: 18.8-40+). Das mediane Gesamtüberleben war noch nicht erreicht. Schlussfolgerung: Die vorliegende prospektive Studie konnte die gute Verträglichkeit des sequentiellen Therapieregimes und vielversprechende Effektivitätsdaten zeigen. Im Vergleich zu anderen Studien zur Schedule-Optimierung scheint das sequentielle Therapiekonzept deutliche Vorteile im Nebenwirkungsspektrum bei vergleichbarer Effektivität zu bieten. Aufgrund der präsentierten Ergebnisse sollte daher eine prospektive Phase-III- Studie initiiert werden, die die sequentiell applizierte Kombination aus Carboplatin (q21d) und Paclitaxel (q1w) mit dem etablierten 3-Wochen Regime beider Substanzen vergleicht. Hierbei sollte das progressionsfreie Überleben als primäres Studienziel definiert werden. Als sekundäre Studienziele sollten die Lebensqualität (EORTC QLQ30,Ovar 28) und Kosten-Nutzen Analysen formuliert werden. Eine systematische und prospektive Untersuchung der Polyneuropathie sollte ebenfalls wichtiger Aspekt der Studie sein, um bezüglich dieser relevanten Nebenwirkung valide Daten zur akuten und chronischen (Langzeit-)Toxizität generieren zu können. Auch mit dem Hintergrund der potentiellen Möglichkeiten der zahlreichen neuen zielgerichteten Substanzen ist eine Optimierung der aktuellen zytotoxischen Standardtherapie des Ovarialkarzinoms als Grundlage neuer Kombinationen wichtig.

Background: For the adjuvant setting of advanced ovarian cancer (AOC) after primary radical surgery the combination of paclitaxel and platinum in a three weeks schedule has emerged as the current standard. All the current various attempts to improve the progression free and overall survival by adding a third cytotoxic agent or a molecular biological target have failed in various randomized trials. In preclinical studies additional anti-angionetic effects of low dose paclitaxel infusion was demonstrated but not for the platinum compounds. A sequential schedule of carboplatin and paclitaxel has the potential to improve the therapeutic index. Patients and Methods: In this multicenter phase II trial 4 cycles of carboplatin at a dose of AUC 5 (d1/q21d) followed by 12 cycles weekly paclitaxel at a dose of 80mg/m² (d1/q7d) were applied after primary radical surgery. The patients were recruited from 27 German centers. Eligible were all optimally or suboptimal debulked patients with FIGO IA to IV ovarian cancer. All patients with hemoglobin levels lower than 12 mg/dl received erythropoietin additionally due the experience that anemia is frequently observed in dose-dense chemotherapies. Results: Overall, 105 patients from 27 institutions were enrolled into the present trial. The median age of the patients was 60 years (range 23-80 years). A median number of 16 courses (range 1-16) were applied. The incidence of non-hematological toxicities was very low. Only 41% of all patients experienced alopecia (grade I-II). Severe neurotoxicity (grade III- IV) was not observed. Grade III-IV hematological toxicity (43 % of all pts) included thrombocytopenia (17%), anemia (3%), leucopenia (23%), neutropenic fever (0%). Overall, 97% received erythropoietin during chemotherapy. Thromboembolic events (4%) were not increased in patients who received erythropoietin. After a median time of 23 months (range: 1-42 months) 32 patients had died, the median overall survival was not reached. The progression free survival was 25.4 months (95% CI: 18.8-40+). Conclusion: This present prospective study indicated the excellent toxicity profile and demonstrated promising anti-tumor activity. These results suggest that this sequential regimen using weekly paclitaxel represents an efficacious and well- tolerated regimen. A randomized study comparing this new schedule with the conventional 3-week protocol is warranted. Hereby, progression free survival should be the primary objective, and analyzes of cost-effectiveness including quality of life measurements (EORTC QLQ30,Ovar 28) should be defind as second objectives. Furthermore, a systematic evaluation of the neurotoxity should be incoroporated in the prospective trial to define the best therapeutic index of the different regimens for patients with advanced ovarian cancer.