Validierung einer TNM-Klassifikation zur prognostischen und therapeutischen Stratifizierung gastroenteropankreatischer neuroendokriner Neoplasmen (GEP- NEN)

Abstract

Einleitung Neuroendokrine Neoplasmen des gastroenteropankreatischen Systems (GEP-NEN) sind selten und weisen eine hohe Heterogenität auf. Dies stellt insbesondere hinsichtlich der prognostischen und therapeutischen Stratifizierung eine Herausforderung dar. Im Jahr 2006 wurde durch die European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) erstmals ein Klassifikationssystem nach TNM-Kriterien, inklusive eines Grading-Systems, für GEP-NEN vorgeschlagen. Im Jahr 2009 legten auch die Union Internationale Contre le Cancer (UICC) und das American Joint Cancer Committee (AJCC) eine eigenständige und z.T. differente TNM-Klassifikation für GEP-NEN vor. Methodik In unserer ersten Publikation wurde die prognostische Validität der von ENETS vorgeschlagenen Klassifikationssysteme für die GEP-NEN des Proenterons anhand von retrospektiven Daten überprüft. Hierzu wurden die klinischen Daten von 202 Patienten unserer Klinik mit histologisch gesicherten NEN des Proenterons mittels univariater Überlebenszeitanalyse und Cox-Regression verglichen. Im Rahmen unserer zweiten Publikation erfolgte ein Vergleich hinsichtlich der Überlegenheit eines der beiden Klassifikationssysteme. Hierzu wurde eine retrospektive Analyse der klinischen Daten von insgesamt 1072 Patienten mit histologisch gesicherten pankreatischen NEN (pNEN) verschiedener europäischer Zentren durchgeführt. Insbesondere die Genauigkeit der prognostischen Stratifizierung beider TNM-Systeme wurde mittels univariater und multivariater Überlebenszeitanalyse untersucht. In unserer dritten Publikation wurden die nunmehr in die World Health Organization Classification of Tumours of the Digestive System 2010 (WHO 2010) integrierten Klassifikationssysteme hinsichtlich der Genauigkeit der therapeutischen Stratifizierung analysiert. Hierzu wurden klinische Daten von 43 Patienten unserer Klinik mit histologisch gesicherten pNEN und Somatostatinanaloga (SSA) als Erstlinientherapie retrospektiv einer Überlebenszeitanalyse mittels Kaplan-Meier unterzogen. Primärer Endpunkt war die Progression der malignen Grunderkrankung bzw. Tod aufgrund selbiger. Sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben. Ergebnisse In unserer ersten Publikation ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede zwischen den verschiedenen Subgruppen des Staging- und Grading-Systems, die die Validität der von ENETS vorgeschlagenen Klassifikationssysteme belegen. In unserer zweiten Publikation waren beide Klassifikationssysteme in der Cox Regression statistisch signifikante Prädiktoren des Überlebens. Jedoch waren die 95%-Konfidenzintervalle der von UICC/AJCC vorgeschlagenen Klassifikationssysteme in den multivariaten Modellen deutlich breiter, und somit ungenauer, als die der ENETS-Klassifikation. In unserer dritten Publikation ergab sich eine mediane time to progression (TTP) von 13 Monaten unter SSA-Therapie, während das mediane Gesamtüberleben bei 98 Monaten lag. Hinsichtlich der Genauigkeit der therapeutischen Stratifizierung war insbesondere das Grading-System von hohem prädiktivem Wert bezüglich des Therapieansprechens. Es ergab sich eine statistisch signifikant höhere mediane TTP für Fälle mit Ki67 > 10% gegenüber Ki67< 5% (p=0.009) oder Ki67 5-10% (p=0.036). Schlussfolgerung Zusammenfassend gelang in den hier vorliegenden Publikationen erstmals eine Validierung der von ENETS 2006 vorgeschlagenen Klassifikationssysteme für GEP-NEN des Proenterons hinsichtlich prognostischer und therapeutischer Stratifizierung.

Background Neuroendocrine neoplasms (NEN) comprise a rare and heterogenous group of malignant neoplasms of the gastroenteropancreatic (GEP) system. In 2006, a new TNM-classification system was proposed for staging and grading of foregut GEP-NEN by the European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS). In 2009, the American Joint Cancer Committee (AJCC) and the International Union for Cancer Control (UICC) proposed an independent and partially different TNM staging system for GEP-NEN. Methods In our first publication, the prognostic relevance of the TNM-classification system proposed by ENETS for foregut NEN was retrospectively analyzed in 202 patients from our department with histologically proven foregut NEN. Cases were classified according to the new staging and grading system, survival data were acquired and statistical analyses using Kaplan-Meier, log-rank and Cox regression testing were performed. In the second publication, 1072 cases of pancreatic NEN (pNEN) from several European referral centers were retrospectively classified according to the two TNM staging systems and the performance of both was compared by Cox regression and multivariate analyses. In our third publication, we focused on therapeutic stratification based on the abovementioned classification systems, which by then had been integrated into the World Health Organization Classification of Tumours of the Digestive System 2010 (WHO 2010). We retrospectively analyzed records of 43 patients with pNEN treated at our clinic with somatostatin analogues (SSA) as first-line therapy. Primary endpoint was time to progression (TTP), secondary endpoint was overall survival (OS). Statistical analyses included Kaplan-Meier and log-rank testing. Results In our first publication, the TNM-classification according to ENETS was able to differentiate significantly between tumor stages and cellular proliferation rate according to Ki67-labelling, thereby validating the proposed classification systems. The second publication showed that both classifications were independent predictors of survival on Cox regression analysis. However, on multivariate modeling the UICC/AJCC TNM stages showed very large 95% confidence intervals for each stage, indicating an inaccurate predictive ability. In our third publication a median overall survival of 98 months was observed, median TTP was 13 months. Analysis of grading showed a statistically significant influence on TTP when comparing the median TTP for Ki67 > 10% with Ki67< 5% (p=0.009) and Ki67 5-10% (p=0.036). Conclusion The aforementioned results from our three publications validate the TNM- classification system proposed by ENETS for foregut-NEN, regarding both prognostic and therapeutic stratification.