Effekte einer pharmakologischen Hemmung der Mitogen-aktivierten ERK Kinase auf morphometrische Gefäßparameter im Verletzungsmodel der Arteria carotis der Ratte: eine Dosis-Wirkungsstudie

Abstract

Die Restenose atherosklerotischer Gefäße nach Eingriffen wie der PTCA oder der Stentimplantation stellt auch nach Jahren der Einführung dieser Methoden noch immer ein klinisches Problem und eine Herausforderung für die Forschung dar. Einer der Mechanismen, der zu einer Neointimabildung und damit Restenose führt, wird über die Aktivierung von mitogen aktivierten Proteinkinasen (MAPK) gesteuert. Zuvor konnte in Studien gezeigt werden, dass durch adventitiale Applikation des MEK-Inhibitors PD98059 die Neointimabildung nach Angioplastie der A. carotis der Ratte signifikant vermindert wurde. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass der MEK-Inhibitor PD98059 nach einmaliger lokaler Anwendung nach Ballondillatation der A. carotis communis der Ratte in den verschiedenen Dosierungen einen positiven Einfluss auf die Neointimahemmung bzw. auf die Lumenfläche hat. Bereits in einer Konzentration von 40 µM PD98059 konnte ein inhibierender Effekt auf die Neointimabildung (60% Reduktion) und den damit assoziierten geringeren Lumenverlust (20%) dargestellt werden. Bei den mit 100 µM PD98059 behandelten Tieren wurde keine statistisch signifikante Inhibition der Neointimabildung beobachtet. Die Vergrößerung der Gefäßparameter und insbesondere des um 47% vergrößerten Lumens (positives Remodeling) müsste durch weitere Versuche verifiziert werden; sie wären im Falle einer positiven Studie jedoch interessante und klinisch relevante Veränderungen. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstützen die Hypothese, dass der MEK-Hemmer PD98059 bereits in niedrigen Konzentrationen ein interessanter klinischer Entwicklungskandidat für die lokale pharmakologische Hemmung der Neointimabildung während revaskularisierender Eingriffe an Koronararterien, aber auch an anderen arteriellen Gefäßen des Menschen ist.

Despite vast clinical experience with PTCAs and stent implantations the restenosis of aterosclerotic vessels remains a clinical problem and a challenge for research. One of the mechanisms that lead to neointima formation and corresponding restenosis, is controlled by activation of mitogen activated Proteinkinase. Previous studies have been able to show that neointima formation after angioplasty of the A. carotis of rats was significantly reduced by the adventitial application of the MEK inhibitor PD98059. This study could show that after PTCA of the A. carotis of rats MEK inhibitor PD98059 had an inhibiting effect on the formation of neointima and a positive effect on the remaining lumen, already after a single local application. Even a minor concentration of 40 µM PD98059 led to a 60% reduction of neointima formation and a corresponding reduction of lumen loss of only 20 %. In animals treated with a dose of 100 µM PD98059 a statistically significant reduction of neointima formation could not be observed. Yet the increase of all vessel parameters, especially the enlargement of the lumen by 47 % (positive remodelling) merits further attention in future studies. If similar positive results can be verified, this may have clinical implications. The results of this study support the hypothesis that even at low concentrations the MEK inhibitor is a promising clinical candidate for local pharmacological inhibition of neointima formation after revasculating surgery not only of coronary arteries but possibly also of other human arterial vessels.