The economics of manufacturing clinical-grade advanced therapy medicinal products (ATMPs)

Abstract

In addition to conventional drugs and biologicals, advanced therapy medicinal products (ATMP) represents a new class of medicinal products, which include - amongst others - somatic cell therapeutics. As the final product is intended for administration into humans, manufacturers of ATMPs are obligated to apply good manufacturing practice (GMP) standards within their processes. Reaching and maintaining such standards is cost intensive and requires sophisticated manufacturing facilities. As a result, academic researchers who are developing these novel therapeutic approaches are facing new technological and financial challenges. In order to have more commercially accessible therapies to patients and demonstrate efficient manufacturing technologies, we established the clean-room technology assessment technique (CTAT). Methodology: CTAT is a two-level model: level one identifies operational (core) processes and measures their fixed costs; level two identifies production (supporting) processes and measures their variable costs. The model comprises several tools to measure and optimize performance of these processes. Manufacturing costs were itemized using adjusted micro-costing system. The model was tested prospectively in the GMP facility of Berlin-Brandenburg Center for Regenerative Therapies (BCRT), Berlin, Germany. CTAT assessment was validated in the GMP facility of the UC Davis, California, USA through retrospective analysis. To further analyze the benefits of the model, we compared its performance to the performance of a patient-based business model, which was used in the California facility. Results: CTAT identified the activities in both GMP-facilities with strong correlation to the manufacturing process of ATMPs. Building best practice standards allowed for performance improvement and elimination of human errors. The model also demonstrated the unidirectional dependencies that may exist among the core GMP activities. The retrospective CTAT assessment of the California facility resulted in better allocation of their annual costs. The business model of the California facility failed to allocate 7% of their total annual costs which were considered sunk costs. The financial results of the CTAT model were used to build a fee structure in the Berlin Facility using an Average daily rate. In addition, a mathematical equation was developed to express the relation between Cost of Goods (COGs) and fee structure, taking into account the various cost drivers of manufacturing a cell-based product. Conclusion: CTAT is not only considered a tool that provides CoGs estimates for advanced therapies, but also serves as a guideline for optimizing the operation of a GMP facility. The model has shown that production costs of ATMPs are mainly dependent on the method, duration and capacity of production. The model fulfilled its main purpose through the accurate estimation of product costs for two different GMP-grade ATMPs. Compared to CTAT model, conventional business models are suboptimal in evaluating the costs and performance of academic GMP facilities. Using CTAT may help in the translation of the current expensive GMP grade ATMPs into clinical practice.

Advanced Therapeutic Medical Products (ATMPs) stellen zusätzlich zu herkömmlichen Medikamenten und Biologics eine neue Produktklasse der Arzneimittel dar. Diese Klasse beinhaltet unter anderem die somatischen Zelltherapeutika. Hierfür gelten besondere Herstellungs- und Anwendungsbedingungen (GMP). Da das Endprodukt ein humanes Arzneimittel ist, gelten für die Hersteller von ATMPs die Standards der guten Herstellungspraxis (Good Manufacturing Practice = GMP). Diesen Standard zu erreichen und aufrecht zu erhalten ist kostenintensiv und erfordert anspruchsvolle Herstellungsräume. In Folge dessen stehen Wissenschaftler, die diese neuartigen therapeutischen Ansätze entwickeln, neuen technologischen und finanziellen Herausforderungen gegenüber. Um die Anzahl der für Patienten kommerziell zugänglichen Therapien zu erhöhen und um effiziente Herstellungsmethoden feststellen zu können, haben wir „Clean-Room Technology Assessment Technique (CTAT)“ entwickelt. Methode: CTAT ist ein 2-stufiges Modell: Stufe 1 identifiziert Betriebsabläufe, die als Kernprozesse dienen und misst die Fixkosten. Stufe 2 ermittelt unterstützende Prozesse und stellt deren variablen Kosten zusammen. Das Modell umfasst mehrere Werkzeuge, die die Leistung der einzelnen Prozesse messen und optimieren. Die Herstellungskosten werden mit Hilfe einer Mikrokosten-Analyse aufgegliedert. Das Modell wurde prospektiv in der GMP-Herstellungsstätte des BCRT an der Charité Universitätsmedizin getestet. In der GMP- Herstellungsstätte der UC Davies konnte die Methode mittels einer retrospektiven Analyse validiert werden. Anschließend wurden die Ergebnisse mit den Ergebnissen eines patientenbasierten Geschäftsmodells verglichen, das an der UC Davies angewendet wurde. Ergebnisse: In beiden GMP-Anlagen machte CTAT den Zusammenhang zwischen den Aktivitäten und den Herstellungsprozessen von ATMPs und erlaubte die Aufstellung von „Best-Practice-Standards“ zur Leistungsverbesserung und zur Reduzierung von menschlichen Fehlern. Das Modell war in der Lage, Abhängigkeiten aufzuzeigen, die zwischen einzelnen Kernprozessen bestehen. In der retrospektiven Betrachtung der UC Davies konnte CTAT eine bessere Übereinstimmung der jährlichen anfallenden Kosten berechnen. Im Gegensatz dazu konnten mit dem Geschäftsmodell der UC Davies 7% der jährlich anfallenden Kosten nicht zugeordnet werden. Diese wurden als verlorene Kosten angesehen. Die Ergebnisse des CTAT-Modells wurden verwendet, um auf der Basis eines durchschnittlichen Tagessatzes eine Kostenstruktur zu etablieren. Das Verhältnis zwischen Herstellkosten des Umsatzes (HKU) und Kostenstruktur fand Eingang in eine mathematische Gleichung. Dabei wurden für die Herstellung zellbasierter Produkte verschiedene Kostentreiber identifiziert. Schlussfolgerungen: CTAT kann nicht nur als Werkzeug für die Ermittlung von Herstellkosten des Umsatzes (HKU) angesehen werden, sondern dient auch als Leitfaden, der es ermöglicht, den Betrieb einer GMP-Anlage zu optimieren. Mit Hilfe von CTAT konnten gezeigt werden, dass die Produktionskosten von ATMPs hauptsächlich von der Methode, der Dauer und der Kapazität der Produktion abhängen. Das Modell konnte das Hauptziel erfüllen, indem es eine genaue Schätzung der Produktionskosten bei zwei unterschiedlichen Zellprodukten lieferte. Im Vergleich mit dem CTAT-Modell waren herkömmliche Geschäftsmodelle weniger geeignet, die Kosten und die Leistung von an Universitäten betriebener GMP-Anlagen vorherzusagen. Die Anwendung des CTAT-Modells kann eine Hilfe bei dem derzeitig sehr kostspieligen Translationsprozess von ATMPs in die klinische Anwendung sein.