Responsemarker der Interferontherapie bei Multipler Sklerose

Abstract

Hintergrund: Interferon-β (IFNβ) war die erste zugelassene Substanz für die Behandlung der schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose (RR-MS). Die therapeutisch relevanten Wirkmechanismen dieses hochgradig pleiotropen Zytokins sind trotz intensiver Forschung noch nicht genau definiert. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Genexpression bestimmter Kandidatengene mit dem klinischen Therapieerfolg zu korrelieren. Methoden: Aufbauend auf Literatur-Recherchen wurde eine Auswahl mehrerer Gene (TRAIL, CD95, CD95L, Bcl-2, Bag-1, Bcl-XL, FLIP, Caspase-3) getroffen. Deren Genexpression wurde dann mittels Real-time PCR in einer longitudinalen Untersuchung in PBMC von RR-MS Patienten, die an einer therapeutischen Studie mit IFNβ 1a teilnahmen, bestimmt. Aufgrund klinischer Parameter wurden die Patienten in sog. Responder und Nonresponder eingeteilt, um den klinischen Therapieerfolg mit der Genexpression der ausgewählten Kandidatengene zu korrelieren. Relevante Ergebnisse wurden an einer zweiten unabhängigen Patientenkohorte überprüft. Ergebnisse: Therapieresponder unterschieden sich von Nonrespondern durch eine frühe und anhaltende Hochregulation von TRAIL (MANOVA p< 0,0001). Auch auf Proteinebene zeichneten sich die Therapieresponder durch signifikant höhere Werte für sTRAIL gegenüber den Nonrespondern aus (MANOVA p<0,001). Bei einem Cut-off von 584,1 pg/ml konnte der Therapieerfolg anhand der sTRAIL Werte vor Therapie mit einer Spezifität von 90,5% und einer Sensitivität von 71,4% vorhergesagt werden. Eine Korrelation des therapeutischen Ansprechens mit der Transkriptionsrate der weiteren untersuchten apoptoserelevanten Gene konnte nicht nachgewiesen werden. Interpretation: Mit TRAIL konnte ein Kandidatengen gefunden werden, dessen Expressionsniveau mit dem klinischen Behandlungserfolg korreliert. Mit TRAIL gelang außerdem die Identifizierung des ersten prognostischen Markers einer IFN-β Therapie bei MS.

Background: A substantial number of multiple sclerosis (MS) patients fail to respond to interferon- (IFN-), widely used as immunomodulatory therapy in this disease. Here, the functional relevance of TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL), recently shown to be upregulated upon incubation with IFN-, for clinical treatment response, was examined. Methods: Gene expression was quantified longitudinally by realtime-PCR in peripheral immune cells of 82 MS patients. In a first cohort of 62 patients, 20 were classified as ´first year responders´ due to the lack of relapses during IFN-a therapy and 19 as ´first year non-responders´. A second cohort, also characterized by MRI, consisted of 11 patients on IFN- 1a and 9 non-treated patients. Soluble TRAIL protein levels were determined by ELISA in serum samples of 49 patients prior to therapy (29 responders, 20 non-responders), as well as longitudinally during therapy. Findings: In both patient cohorts, drug-responders could be discriminated from non-responders by early and sustained TRAIL gene induction (MANOVA, p<0.0001, each). Elevated levels of soluble TRAIL protein in patients´ sera prior to the start of therapy allowed prediction of the treatment response in the first year (ROC analysis with area under the curve 0.879 [0.785-0.974]).