Untersuchungen zur Pathogenese, der Behandlung und dem Verlauf schizophrener Erkrankungen unter besonderer Berücksichtigung des Einflusses von Neurotrophinen und Cannabiskonsum

Abstract

Immer mehr junge Menschen konsumieren Cannabis in manchmal hohen Dosierungen, wenn ihr Gehirn noch nicht voll entwickelt ist und besonders empfindlich auf äußere Einflüsse reagiert. Cannabis kann psychotische Zustände auslösen und verstärken, schizophrene Erkrankungen begünstigen. In einer prospektiven Studie wurden insgesamt 157 ersterkrankte, bisher unbehandelte schizophrene Patienten klinisch untersucht und in Abhängigkeit von früherem Cannabis- oder zusätzlichem Substanzkonsum in Gruppen unterteilt. „Signifikanter Cannabiskonsum“ wurde definiert als täglicher Konsum von mindestens 0.5 Gramm Cannabis über mindestens zwei Jahre, kein Konsum“ als weniger als fünf Ereignisse insgesamt. Hierbei zeigten die Patienten mit vorherigem regelmäßigen Cannabiskonsum ein signifikant jüngeres Ersterkrankungsalter, waren meistens männlich und zeigten häufiger das Bild einer paranoiden Schizophrenie als diejenigen ohne Substanzkonsum. Neben den klinischen Parametern wurden die Neurotrophine Nerve growth factor (NGF) und Brain- derived neurotrophic factor (BDNF) im Serum bestimmt, zwei Proteine, die für Entwicklung, Reifung und Funktionsaufrechterhaltung des ZNS essentiell sind. Diese Neurotrophine können, zumindest unter experimentellen Bedingungen, die Bluthirnschranke passieren und somit die Serumkonzentration potentiell die zentrale Neurotrophinkonzentration repräsentieren, die, gemäß der Entwicklungshypothese der Schizophrenie, bei Schizophrenien verändert sein kann. Chronischer Cannabiskonsum kann neurotoxisch wirken, wir postulierten eine zusätzliche Veränderung bei schizophrenen Patienten mit früherem Cannabiskonsum. In dieser Untersuchung zeigte sich eine signifikante Erhöhung des NGF-Serumwertes bei Schizophrenen mit vorangegangenem Cannabismissbrauch (12.5fach) und noch weitere signifikante Erhöhung bei Konsum von mindestens zwei weiteren Drogen (>100fach), die bei Schizophrenie ohne Cannabis, gesunden Kontrollen und Cannabiskontrollen ohne Schizophrenie nicht zu finden war. Es mussten also vulnerable Gehirne im Hinblick auf die Schizophrenie und der Substanzkonsum zusammentreffen, um die NGF-Erhöhung zu bewirken. Für BDNF zeigte sich ein ähnliches Bild. Waren die Patienten behandelt und weitgehend remittiert, gab es keine Gruppenunterschiede mehr. Die Ergebnisse bestätigten sich in einer prospektiven Untersuchung im Behandlungsverlauf, sodass wir die Hochregulation von NGF bzw. BDNF bei den Doppeldiagnosepatienten als endogenen „Reparaturmechanismus“ interpretierten. Diese Interpretation wurde unterstützt durch Ergebnisse einer unabhängigen Untersuchung alkoholerkrankter (nicht schizophrener) Patienten, die, solange keine kognitiven Einbussen vorhanden waren, signifikant erhöhte NGF-Serumwerte zeigten, die bei irreparabel geschädigten Korsakoff-Patienten nicht mehr nachweisbar waren. In einer folgenden vergleichenden Untersuchung der kognitiven Funktionen der schizophrenen Patienten mit und ohne chronischen Cannabiskonsum vor Krankheitsausbruch, die jetzt behandelt und weitgehend remittiert waren, schnitt die Gruppe Schizophrenie plus Cannabiskonsum zumindest nie schlechter ab als die Gruppe schizophrener Patienten ohne Cannabiskonsum. In einigen Tests zeigten erstere sogar signifikant bessere Ergebnisse, bei jedoch insgesamt kleiner Stichprobe. In einer Untersuchung des P50 Sensory Gating als Korrelat der bei Schizophrenie potentiell auftretenden Filterstörung zeigten die ansonsten gesunden chronischen Cannabiskonsumenten Veränderungen wie sie für unbehandelte Schizophrene typisch sind. Zwischen den behandelten schizophrenen Patienten mit und ohne Cannabiskonsum sowie den gesunden Kontrollen zeigten sich keine Unterschiede. Insgesamt ist damit der Effekt von Cannabis auf das für Schizophrenie vulnerable Gehirn, zumindest vor dem klinisch erkennbaren Krankheitsbeginn, bisher nicht abschließend zu bewerten. Neben den zweifellos ungünstigen Wirkungen wie früherem Ersterkrankungsalter, Reexazerbation der bereits behandelten Schizophrenie bei erneutem Cannabiskonsum, gibt es möglicherweise auch protektive Faktoren, die z. B. zur besseren Erhaltung der langfristigen kognitiven Leistungsfähigkeit beitragen.

Many young people consume cannabis in high doses at a time when the brain is not yet fully developed and reacts very sensitive to external influences. Cannabis can induce and exacerbate psychosis and provoke schizophrenia. In a prospective study we investigated 157 drug-naive first-episode schizophrenic patients and grouped them according to previous cannabis consumptionor additional drug consumption. Significant Cannabis consumption was defined as a daily intake of at least 0.5 gram of Cannabis for at least two years, no consumption as five times or less in a lifetime. As a result patients with previous regular cannabis consumption were significantly younger at disease onset, were mostly male and showed predominantly paranoid schozophrenia compared to those without substance abuse. Apart from clinical parameters we measured the neurotrophins NFG and BDNF in serum. Those two proteins are essentiel for the development, maturation and maintenance of function of the CNS. At least in experimental conditions they can pass the blood-brain barrier and thus their serum concentration might represent the central neurotrophin concentration that might be altered according to the developmental hypothesis of schizophrenia. Chronic Cannabis consumption can be neurotoxic and we postulated additional changes in schizophrenic patients with previous cannabis consumption. In our investigation schizophrenics with previous cannabis abuse showed a significant increase of serum-NGF concentrations (12.5 fold), even more so when at least two additional substances were consumed (>100fold). Schizophrenics without cannabis, healthy controls and cannabis controls showed no such changes. Thus, the two factors vulnerable brain and cannabis or additional substance abuse had to meet in order to result in increased serum- NGF. For BDNF the results were similar. When the patients were treated and remitted there were no more group differences. Those results were replicated in a further prospective study. We thus interpreted the up-regulation of NGF and BDNF in the dual diagnosis patients as endogenous repair mechanism. This interpretation was supported by a study with non-schizophrenic alcohol- dependent patients who showed increased NGF serum values as long as no cognitive changes had occurred. Korsakoff patients showed no more increase. A following investigation compared the cognitive function of treated schizophrenic patients with and without previous cannabis abuse. The previously cannabis abusing schizophrenic patients never showed inferior results to the non-abusers, in some tests they were even significantly better. In an investigation about P50 sensory gating the non-schizophrenic cannabis abusers showed changes typical for schizophrenia, this was in contrast to the (treated) schizophrenic patients and normal controls. All in all the effect of cannabis on the brain vulnerable to schizophrenia is not completely understood, at least when the chronic cannabis consumption precedes schizophrenia. Apart from unfavourable effects like younger age at disease onset and reexacerbation with further cannabis consumption there may be protective factors contributing to the preservation of cognitive function in schizophrenia.