Stabilität von Atropinsulfat-Injektionslösungen in unterschiedlichen Primärpackmitteln

Abstract

Durch Stresslagerung von Atropinsulfat-Modelllösungen in den Primärpackmitteln dreier zugelassener Atropinautoinjektoren wurde der Einfluss des Primärpackmittels auf die Stabilität des enthaltenen Arzneistoffs ermittelt. Für die flüssigchromatographische Bestimmung des Gehalts und der Abbauprodukte in den Lösungen wurde eine Rapid-Resolution-LC-Methode entwickelt und validiert, durch die die Analysendauer und damit der Lösungsmittelverbrauch um etwa ein Fünftel reduziert werden konnte. Durch Abschätzung der Laufzeit der Modellarzneimittel bis zum Erreichen einer unteren Spezifikationsgrenze von 93% des deklarierten Gehalts mit Hilfe der Arrhenius-Gleichung können Unterschiede bezüglich der Stabilität der Lösung in den verwendeten Primärpackmitteln festgestellt werden. Bei einer Lagerung bei Raumtemperatur (25°C) ist die Laufzeit der Lösungen in Glas- und Kunststoffkarpulen mit 65 Monaten geringer als die der Lösungen in Metallkarpulen (97 Monate). Die stark verkürzte theoretische Laufzeit der in nicht passivierten Metallkarpulen gelagerten Modelllösungen weist deutlich auf eine Stabilisierung des Arzneistoffs durch die Passivierungsschicht hin. Bezüglich der nachgewiesenen Abbauprodukte kann festgestellt werden, dass hier das Primärpackmittel keinen relevanten Einfluss besitzt. Bei keinem der untersuchten Materialien kann ein Hinweis auf die Bildung anderer als der bekannten Abbauprodukte Tropasäure und Apoatropin gefunden werden. Deutliche Unterschiede weisen die drei untersuchten Primärpackmittel jedoch im Auftreten von Leachables in der Lösung auf. So ist die Migration von Phenol aus den Elastomerstopfen bei den Metallkarpulen wesentlich stärker ausgeprägt als bei den Glaskarpulen, wohingegen bei den Kunststoffkarpulen praktisch kein Phenol in den Lösungen nachgewiesen wird. Des Weiteren werden die in der zur Passivierung der Bauteile der Injektionskarpulen verwendeten Silikonemulsion enthaltenen Konservierungsstoffe Natriumbenzoat und p-Hydroxybenzoesäuremethylester sowie dessen Hydrolyseprodukt p-Hydroxybenzoesäure in unterschiedlichem Maße in den Lösungen nachgewiesen. Durch Migrationsversuche der einzelnen Packmittelkomponenten in citratgepufferter Lösung kann ein Zusammenhang zwischen der Hitzefixierung der Passivierungsschicht und dem Fehlen eines Übergangs dieser Konservierungsstoffe in die Lösung bestätigt werden. Neben diesen Migrationsstoffen sind je nach Dauer der Lagerung und der dabei herrschenden Temperatur sowie abhängig vom Primärpackmittel im HPLC- Chromatogramm Signale detektierbar, die bisher keiner Substanz zugeordnet werden konnten. Vermutlich sind hierfür weitere aus den Packmaterialien stammende Stoffe verantwortlich. Diese sind durch weitere Untersuchungen zu identifizieren und den einzelnen Packmittelbestandteilen zuzuordnen.

The influence of the container closure system on the stability of an atropine sulfate solution was studied. Therefore a model-solution was filled into different container closure systems similar to those used by the German armed forces as autoinjectors against nerve agent poisoning. These containers were stored at 40, 50 and 60°C for up to twelve months. Samples were removed from the stock and analysed after 1, 3, 5, and 12 months. Data obtained were used to calculate the maximum shelf life of atropine solution stored at ambient temperature in the three reviewed container closures. For the analysis of assay and degradation products a new rapid resolution liquid chromatography (RRLC) method was established. So the analysis time could be shortened to a fifth, from 45 to ten minutes, which makes it a time and solvent saving method. Differences concerning stability of atropine solutions stored in glass, plastic or steel were found. Regarding the shelf life of storing at ambient temperature atropine proofed to be more stable in metal- then in glass- or plastic-cartridges. By testing siliconized as well as not siliconized metal-cartridges, it could be demonstrated that the silicone film also improved drug stability. No influence of the intermediate packaging material could be detected concerning formation of degradation products. There is no evidence of formation of other degradation products than tropic acid and apoatropine. Great differences were noticed concerning the leachables found in the atropine solution. For example the migration of phenol from the rubber stoppers of the metal-cartridge is much more distinct than from the rubber stopper of the glass-cartridge. The stoppers of the plastic-cartridge, in contrary, do not release phenol. In addition, different amounts of the preservatives from the silicone emulsion used for passivation of the cartridges can be detected in the atropine solutions. But in general there can be found only traces of them. By storing the components of the container closure systems in a citrate buffer which is like that used for the atropine solution it was confirmed that those parts that had been heated after siliconization do not release constituents of the silicone emulsion to the buffer solution. Besides those leachables, other signals can be detected in the HPLC chromatograms of the tested solutions that could not be identified yet. Their presence depends on the duration of storage, the storage temperature and on the container closure. Presumably, these signals are caused by leachables from the packaging material but they still have to be identified during further analyses.