Molekulare Mechanismen gestörter Differenzierung und maligner Transformation in der Pathogenese humaner Lymphome

Abstract

Thema der hier beschriebenen Arbeiten ist die molekulare Pathogenese reifer B -Zell-Neoplasien, wobei ein besonderes Interesse den Ursachen und Konsequenzen einer veränderten Aktivität von Transkriptionsfaktoren in lymphatischen Zellen gilt. Das Hodgkin-Lymphom (HL), das sich von Keimzentrums-B-Zellen ableitet, ist gekennzeichnet durch eine schwere Differenzierungsstörung mit Verlust des B-Zell-spezifischen Genexpressionsprogramms bei gleichzeitiger Expression B -Zell-fremder Gene. Ausgehend von einer detaillierten Analyse B-Zell- assoziierter Transkriptionsfaktoren in den malignen Hodgkin- und Reed- Sternberg (HRS)-Zellen des HL konnten wir als zentrale Ursache dieses Phänomens eine funktionelle Störung des Transkriptionsfaktors E2A durch die zwei antagonistisch wirkenden Faktoren ID2 und ABF1 identifizieren. Während in normalen B-Zellen die DNA-Bindungsaktivität an E2A-Zielsequenzen von E2A- Homodimeren gebildet wird, weisen HRS-Zellen eine vollständig veränderte E -Protein-Aktivität in Form von E2A-ABF1-Heterodimeren auf. Diese veränderte E2A-Aktivität trägt einerseits zur Inhibition B-Zell-spezifischer Gene bei und ist andererseits an der Induktion B-Zell-fremder Gene beteiligt, woraus Züge einer zellulären Reprogrammierung resultieren. Weitere Arbeiten unserer Gruppe zeigten, dass ein Verlust der E2A-Aktivität auch bei anderen Lymphomen zu finden ist, die als gemeinsames Charakteristikum eine Abweichung vom Linien- spezifischen Expressionsprogramm aufweisen, wie z. B. beim primären Effusionslymphom (PEL) oder beim anaplastischen großzelligen Lymphom (ALCL). Dies verdeutlicht, dass eine Störung der physiologischen E2A-Aktivität eng mit der malignen Transformation lymphatischer Zellen verknüpft ist und ein wiederkehrendes Prinzip in der Pathogenese lymphatischer Tumoren darstellt. Als ein weiteres Beispiel für eine deregulierte Aktivität von Transkriptionsfaktoren in lymphatischen Neoplasien konnten wir den Transkriptionsfaktor ATF3 identifizieren. ATF3, ein Mitglied der ATF/CREB- Familie, ist sowohl im HL als auch im ALCL stark exprimiert und an der Vermittlung von Proliferations- und Überlebenssignalen beteiligt. Mittel- und langfristiges Ziel unserer Arbeiten ist es, molekulare Defekte zu identifizieren, die für die Entwicklung neuer Therapieansätze genutzt werden können. Beispiele für diesen Ansatz sind die Hemmung von molekularen Chaperonen wie HSP90 mit der daraus resultierenden Blockade intrazellulärer Signalwege, insbesondere des NF-κB-Signalwegs, sowie die pharmakologische Beeinflussung der p53-Antwort. Beim Multiplen Myelom konnten wir die durch zahlreiche Wachstumsfaktoren des Knochenmarks induzierte Serin/Threonin-Kinase SGK1 identifizieren, die wichtige Wachstumssignale für maligne Plasmazellen vermittelt und daher ein vielversprechendes Kandidatengen für eine pharmakologische Intervention darstellt.

Focus of this work is the molecular pathogenesis of mature B cell neoplasms with a special emphasis on the causes and consequences of deregulated transcription factor activities in lymphoid cells. Hodgkin lymphoma (HL), which is derived from germinal center B cells, is characterized by a pronounced differentiation defect, demonstrating an almost complete loss of the B cell-specific gene expression program and an up-regulation of non-B lineage genes. Based on a detailed analysis of B cell-associated transcription factors in the malignant Hodgkin- and Reed-Sternberg (HRS) cells, we could show that the functional inhibition of the transcription factor E2A by its antagonists ID2 and ABF1 represents a key event in this reprogramming process. In contrast to normal B cells, in which E2A DNA binding activity is comprised of E2A homodimers, HRS cells display a completely altered E2A activity composed of E2A-ABF1 heterodimers. This altered E2A function results in the inhibition of B cell-specific genes and contributes to the up-regulation of B lineage-inappropriate genes. Further work of our group demonstrated that E2A inhibition is also a feature of other lymphomas that are characterized by a profound disruption of the normal differentiation program, e.g. primary effusion lymphoma (PEL) and anaplastic large cell lymphoma (ALCL). Taken together, these findings illustrate that dysfunction of the physiological E2A activity is intimately linked to the malignant transformation of lymphoid cells and represents a recurrent theme in the pathogenesis of lymphoid malignancies. As a further example for deregulated transcription factor activities in human lymphomas, we could identify ATF3, a member of the ATF/CREB family of transcriptional regulators. ATF3 is strongly up-regulated in HL and ALCL and mediates proliferation as well as survival signals for the malignant cells. In the medium and long term, the aim of our work is the identification of key molecular defects for the development of targeted treatment strategies. Examples for this approach constitute the inhibition of molecular chaperones such as HSP90, resulting in a block of intracellular signaling pathways (in particular NF-κB), as well as the pharmacologic modulation of the p53 response. In the setting of multiple myeloma, we could identify the serine/threonine kinase SGK1 that is strongly induced at the transcriptional level by numerous growth factors of the bone marrow microenvironment and mediates important growth and survival signals for malignant plasma cells, indicating that SGK1 is a promising target for a specific pharmacologic intervention.