Untersuchung zuverlässiger Prädiktoren und Verlaufsparameter im Hinblick auf ein voraussagbares Therapieansprechen und sicheres Therapiemonitoring bei PatientInnen mit allergischem Asthma unter Medikation mit Omalizumab

Abstract

Im Oktober 2005 wurde der monoklonale Anti-IgE Antikörper Omalizumab als neues Medikament zur Therapie des schwer kontrollierbaren allergischen Asthmas zur Behandlung von PatientInnen ab dem 12. Lebensjahr zugelassen und in den von der WHO empfohlenen medikamentösen Stufenplan integriert. Diese Therapie führte bei einem Teil der PatientInnen zu einem Anstieg der Lebensqualität: der kausale Therapieansatz in Verbindung mit immunmodulatorischen Effekten verminderte die Anzahl exazerbierter Asthmaanfälle und Hospitalisierungen. Trotz zahlreicher Studien zur Sicherheit und Effizienz des Medikamentes existieren weder sichere Prädiktoren dazu, welche PatientInnen besonders von Omalizumab profitieren könnten, noch Verlaufsparameter zum sicheren Monitorieren der Therapie. Beide sind jedoch zur gebotenen Kosten-Nutzen- Abwägung dringend erforderlich. Ziel vorliegender Arbeit war es, durch retrospektive Analyse einfach zu erhebende und kontrollierbare Prädiktoren hinsichtlich eines Therapieansprechens auf Omalizumab zu identifizieren, die gegebenenfalls auch zur Verlaufskontrolle genutzt werden können. Die Daten von 44 PatientInnen mit schwerem allergischen Asthma bronchiale wurden retrospektiv analysiert. Die PatientInnen hatten über insgesamt 16 Wochen alle zwei bis vier Wochen Omalizumab erhalten (0,016 mg/kg/IgE [IU/ml]). Diese PatientInnen wurden anhand einer 5 Punkte-Skala in Responder und Non Responder eingeteilt. Jeweils vor Beginn und 16 Wochen nach Therapiebeginn wurden verschiedene klinische Parameter und die Lungenfunktion mittels Bodyplethysmographie ermittelt und diese zusammen mit den demographischen Daten statistisch ausgewertet. Weiterhin wurden die spiroergometrischen Daten von jeweils 10 PatientInnen mit schwerem allergischen Asthma retrospektiv ausgewertet, die entweder eine Therapie mit Omalizumab oder ein Placebo erhalten hatten. Die Lungenfunktionsparameter wurden miteinander verglichen und auf Tauglichkeit zum Monitoring der Therapie untersucht. Jüngere PatientInnen sprachen besser auf die Therapie an, außerdem PatientInnen, die vor Beginn der Omalizumabtherapie ein niedrigeres absolutes spezifisches IgE gegen ein Allergen mit den höchsten spezifischen IgE-Werten (saisonal oder perrenial) aufwiesen, nicht jedoch mit der Menge des Gesamt-IgE oder des spezifischen IgE des ganzjährigen Allergens. In der Respondergruppe sanken die eosinophilen Granulozyten im Blut unter der Therapie ebenso wie der ECP-Wert signifikant, die Annexinwerte als Marker des Apoptosegrades stiegen. Die Menge des benötigten inhalativen β2-Sympathikomimetikums sank signifikant. Unter dem Aspekt der Immunmodulation zeigte sich bei den Respondern unter Therapie ein signifikant stärkerer Abfall der B-Lymphozyten. Zwar ohne messbare Signifikanz, aber dennoch auffällig waren erhöhte Werte für IL-13 bei den Non Respondern vor und nach der Therapie mit Omalizumab. In der Lungenfunktionsprüfung hatte der Atemwegswiderstand bei den Therapieansprechern deutliche abgenommen. Außerdem bewiesen spiroergometrische Parameter wie der Anstieg der forcierten Einsekundenkapazität, des maximalen Atemminutenvolumens und des Atemzugvolumens, die Zunahme der Sauerstoffventilation und der Sauerstoffaufnahme an anaerober Schwelle sowie die Abnahme des intrathorakalen Gasvolumens bei den Respondern eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion unter Therapie mit Omalizumab. Aufgrund der Ergebnisse der Analyse kann bei niedrigerem Alter sowie niedrigeren Werten des spezifischen absoluten IgE der Therapieanwärter eine bessere Ansprechrate auf Omalizumab erwartet werden. Zum Therapiemonitoring bietet sich eine Verlaufskontrolle mittels Messung der Eosinophilen, des ECP und Annexin sowie zur Beurteilung der immunmodulatorischen Wirkung von Omalizumab die Messung der B-Lymphozyten und des IL-13 an. Zusätzlich stellt die Spiroergometrie zur Beurteilung des Therapieanprechens der PatientInnen durch eine messbar verbesserte Lungenfunktion eine hervorragende Methode dar, den Verlauf einer Omalizumabtherapie mit vertretbarem Aufwand zu kontrollieren.

In October 2005 the monoclonal anti-IgE antibody Omalizumab was approved as a new treatment option to manage severe allergic asthma in patient from age 12 and integrated into the WHO recommended treatment guidelines. This new causal way of treatment, in combinition with immunomodulating effects, reduced the number of asthma exacerbations and hospitalization and therefore lead to an improved quality of life for many patients. Plenty of studies document the safety and efficacy of the drug, however there are neither predictors indicating which patient could benefit most from the drug, nor any parameters to monitor an ongoing therapy. In the light of cost-benefit-analysis both would be highly desirable. Objective of this study was to identify predictors that are simple to measure and easy to control in order to monitor a positive therapeutic response to a treatment with Omalizumab. Ideally those predictors could be used to monitor an ongoing therapy as well. Data of 44 patients with severe allergic asthma were analyzed retrospectively. They had received Omalizumab every second to fourth week over 16 weeks in a dose of 0,016 mg/kg/IgE [IU/ml]. Using a five point chart, these patients were divided into responders and non responders. Before and 16 weeks after initiation of therapy various clinical parameters as well as the patients lung function (as results of body plethymography) were compared and statistically analyzed together with the demographic data. Furthermore the results of spiroergometry of two groups of 10 patients each with severe allergic asthma, receiving Omalizumab or placebo respectively, were analyzed retrospectively. Respiratory values were compared in order to find reliable parameters to monitor the therapy. Younger patients were more responsive to the therapy, as well as patients with lower absolute specific IgE against the allergen with the highest specific IgE-level (seasonal or perennial) before start of the therapy, but with no differences concerning total IgE or the specific IgE of the perrenial allergen. Response to therapy was associated with significantly decreased eosinophil granulocytes in peripheral blood as well as the value of ECP. Levels of Annexin as indicator of grade of apoptosis increased. The use of inhalative β2-sympathomimetics decreased significantly as well. Monitoring immunomodulating effect, a significant decrease of B-lymphoctes in response to therapy was seen. Non responders showed remarkable (but statistically not significant) higher values of IL-13 before and after the therapy with Omalizumab. Airway resistence had significantly decreased in the group of responders. Furthermore various parameters of spiroergometry such as increased forced expiratory volume in one second, maximal minute ventilation, tidal volume, oxygen uptake and oxygen uptake on anaerobic threshold remarkably show the significant improvement of lung function during the Omalizumab treatment as well as the decrease of intrathoracic gas volume. Based on the results of our analysis, the responsiveness of patients to Omalizumab will be better with lower age and lower specific absolute IgE levels, for both, perenial and concornitant seasonal allergens. Measurement of eosinophiles, ECP and Annexin could be useful for monitoring an ongoing therapy. B-lympozytes and IL-13 are indicators for the immunmodulatroy response to Omalizumab. Additionally, spirogergometry is an economically reasonable tool for monitoring the therapeutic success of an ongoing therapy by measuring a significantly improved lung function.