Vergleich der Auswirkungen einer intensivierten Insulintherapie mit Normalinsulin versus Insulinanaloga auf die post-prandiale Glukosekonzentration, das HbA1c und die Intima-Media-Dicke der Arteria carotis bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Abstract

Einleitung: Makrovaskuläre Folgeerkrankungen sind die Hauptursache für die hohe Morbidität und Mortalität bei Typ-2-Diabetikern. Sie werden möglicherweise durch eine optimale glykämische Einstellung, insbesondere der post-prandialen Plasmaglukose, günstig beeinflusst. Untersuchungen weisen darauf hin, dass post-prandiale Blutzucker-Spitzen durch kurzwirksame Insulinanaloga (IA) im Rahmen einer intensivierten konventionellen Insulintherapie (ICT) effektiver gesenkt werden als mithilfe kurzwirksamer Normalinsuline (NI). Es wird daher davon ausgegangen, dass eine verbesserte post-prandiale Blutzuckereinstellung durch kurzwirksame IA zu weniger makrovaskulären Folgeerkrankungen führt als die Therapie mit kurzwirksamen NI. Methodik: Im Rahmen einer randomisierten, kontrollierten, offenen und monozentrischen Studie wurden 276 erwachsene Typ-2-Diabetiker für 24 Monate entweder mit kurzwirksamen IA (n=94) oder NI (n=89) behandelt. Als Basalinsulin erhielten alle Probanden ein langwirksames IA. Als primären Endpunkt wurde die Karotis-Intima-Media-Dicke (CIMT) als Surrogat-Parameter für makrovaskuläre Folgeerkrankungen zu Beginn und zum Ende der Studie mittels Dopplersonographie gemessen. Als sekundäre Endpunkte erfolgte die Auswertung von makrovaskulären Ereignissen. Glykämische und metabolische Marker wurden ebenso erfasst wie die belastungsinduzierte Myokardischämie durch Stressechokardiographie. Ergebnisse: Die CIMT (0,8 mm zu Beginn in beiden Gruppen) nahm nach 24 Monaten geringfügig zu (NI-Gruppe: links 0,9 mm/rechts 0,8 mm; IA-Gruppe: links 0,8 mm/rechts 0,8 mm) ohne Unterschiede zwischen den Therapiegruppen (p>0,49). Weder die kumulative Inzidenz der makrovaskulären Ereignisse (NI-Gruppe: 21,3%; IA-Gruppe: 26,6%; p=0,408) noch die Eintrittslatenz (mediane Eintrittszeit bis zum ersten Ereignis: NI-Gruppe: 70 Tage; IA-Gruppe: 60 Tage; p=0,836) unterschieden sich in den Insulin-Gruppen signifikant. Beide Insulintherapien führten zu signifikanten Verbesserungen der Blutzuckerwerte (Nüchtern-Glukose: p<0,001; post-prandialer Tagesmittelwert: p<0,001; HbA1c: p<0,001). Jedoch unterschieden sie sich nicht im Ausmaß der Blutzuckersenkung (p>0,327). Die CIMT-Differenz korrelierte ausschließlich mit der Entwicklung des HbA1c (p=0,036). Schlussfolgerung: Kurzwirksame IA zeigten im Rahmen dieser Untersuchung keine Vorteile gegenüber kurzwirksamen NI bezüglich der post-prandialen Blutzucker-Einstellung wie auch dem kardiovaskulären Endergebnis, gemessen an der CIMT und dem Auftreten makrovaskulärer Ereignisse. Die postulierte Bedeutung der post-prandialen Plasmaglukose für das kardiovaskuläre Risiko wurde nicht bestätigt. Stattdessen korrelierte die HbA1c-Differenz mit der CIMT-Zunahme.

Introduction: Macrovascular complications are the main cause of the high morbidity and mortality rate in type 2 diabetes. It is possible that they are positively influenced by an optimal glycaemic setting, in particular by the postprandial plasma glucose concentration. Studies demonstrated that postprandial peaks in blood sugar can be more effectively lowered by rapid- acting insulin analogues (IA) as part of an intensified conventional insulin therapy (ICT) than by rapid-acting normal insulin (NI). Therefore it is assumed that an improved postprandial blood sugar setting due to rapid-acting IA leads to less macrovascular complications than treatment with rapid-acting NI. Method: As part of a randomised, controlled, open and monocentric study, 276 adults with type 2 diabetes were treated either with rapid-acting IA (n=94) or NI (n=89) for 24 months. All subjects received a long-acting IA as basal insulin. As primary objective, the carotid intima media thickness (CIMT) was measured as a surrogate parameter for macrovascular secondary diseases at the beginning and the end of the study using Doppler sonography. The secondary objective involved the evaluation of macrovascular events. Glycaemic and metabolic markers were also recorded as well as myocardial ischaemia through stress echocardiography. Results: The CIMT (0.8 mm in both groups at the beginning) increased slightly after 24 months (NI group: left 0.9 mm/right 0.8 mm; IA group: left 0.8 mm/right 0.8 mm) without differences between the treatment groups (p>0.49). Neither the cumulative incidence of the macrovascular events (NI group: 21.3%; IA group: 26.6%; p=0.408) nor the time- to-event (median time until the first event: NI group: 70 days; IA group: 60 days; p=0.836) differ significantly between the insulin groups. Both insulin treatments led to significant improvements in the blood sugar concentrations (fasting glucose: p<0.001; postprandial daily average concentration: p<0.001; HbA1c: p<0.001). However, they did not differ in the level of blood sugar reduction (p>0.327). The CIMT difference correlated exclusively to the development of the HbA1c (p=0.036). Conclusion: Rapid-acting IA displayed no advantages in this clinical trial compared to rapid-acting NI with regard to the postprandial blood sugar setting and the cardiovascular outcome, measured via CIMT and the onset of macrovascular events. The postulated importance of the postprandial plasma glucose for the cardiovascular risk was not confirmed. Instead, the HbA1c difference correlated with the CIMT increase.