Adipose tissue as an endocrine organ – the role of omentin-1 in cardiovascular diseases and bone health

Abstract

Introduction: Adipose tissue was traditionally considered as an energy depot. Over the last decades this view considerably changed. Nowadays it is well recognized as endocrine organ, capable of synthesizing several biologically active adipokines that regulate metabolic homeostasis. Omentin-1 is one novel adipokine, suggested to be involved in multiple physiological processes including cardiovascular function and bone metabolism. Methods: All three publications were conducted in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam study, using different study designs. Publication 1 aimed to investigate the applicability of a single omentin-1 measurement as a biomarker in epidemiological studies. Therefore the reproducibility of omentin-1 was estimated by intraclass correlation coefficient (ICC). A multivariable-adjusted analysis of covariance (ANCOVA) was performed to investigate the cross-sectional associations between omentin-1 concentrations and several cardiovascular risk factors (Publication 2). Prentice modified Cox regression adjusted for established cardiovascular risk factors was used to estimate longitudinal associations between omentin-1 and risk of developing myocardial infarction (MI) and stroke during 8.2 ± 1.6 years of follow-up (Publication 2). Multivariable-adjusted ANCOVA was used to investigate the relationship between omentin-1 and bone health, assessed by broadband ultrasound attenuation (BUA). Further, a mediation analysis assessed the mediating effect of osteoprotegerin on the association of BUA and omentin-1 (Publication 3). Results: The ICC for repeated omentin-1 measurements was 0.83 (95%-CI 0.78-0.87), indicating excellent reliability. Cross-sectional analysis across quartiles of omentin-1 showed significant positive associations with age, physical activity, history of diabetes, HDL- cholesterol, adiponectin, and alcohol consumption, significant inverse association was observed with waist circumference. Omentin-1 was not significantly associated with risk of MI (HR per doubling omentin-1:1.17; 95%-CI 0.79-1.72; p=0.43), but with higher risk of stroke (HR per doubling omentin-1:2.22; 95%-CI 1.52-3.22; p<0.0001). In subgroup analyses, associations of omentin-1 with risk of stroke were in particular stronger in participants with normal waist circumference, low levels of triglyceride and hsCRP, high adiponectin levels or absence of metabolic syndrome. Publication 3 provides evidence for an inverse association between circulating omentin-1 and BUA levels in postmenopausal women (p for trend=0.02). However, the present findings do not support a mediating effect of osteoprotegerin in the adipose tissue-bone pathway. Conclusion: In conclusion, the present thesis, suggests that a single measurement of omentin-1 may be sufficient for risk assessment in epidemiological studies. Moreover, omentin-1 has been considered to be involved in multiple physiological processes, showing associations to both the cardiovascular system and to the bone metabolisms.

Einleitung: Neue Erkenntnisse in der Wissenschaft verändern kontinuierlich Ansichten über Funktionen verschiedener Gewebe und Organe im menschlichen Organismus. So stellt das Fettgewebe in seiner klassischen Funktion nicht nur einen Energiespeicher dar, sondern wird heute auch als ein endokrines Organ angesehen. Es sezerniert eine Vielzahl biologisch aktiver Adipokine, die an vielen peripheren und zentralen physiologischen Prozessen beteiligt sind. Ein neu entdecktes Adipokin ist Omentin-1, das eine Rolle in kardiovaskulären und knochenmetabolischen Funktionen spielen könnte. Methoden: Die vorliegende Dissertation besteht aus drei Publikationen, wobei Daten der Potsdamer EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition)-Kohortenstudie, unter Anwendung verschiedener Studiendesigns, genutzt wurden. Zunächst wurde mittels Reliabilitätsbestimmung untersucht, ob Omentin-1 als Biomarker in epidemiologischen Studien geeignet ist (Publikation 1). Dazu wurde die Reliabilität durch die Berechnung des Intra-Class-Korrelationskoeffizienten (ICC) bestimmt. Eine adjustierte Kovarianzanalyse untersuchte im Querschnitt den Zusammenhang zwischen Omentin-1 und einer Vielzahl von kardiovaskulären Risikofaktoren (Publikation 2). In einer prospektiven Analyse, unter Anwendung von adjustierten Cox-Regressionsmodellen modifiziert nach Prentice, wurde der Zusammenhang zwischen Omentin-1 und dem Risiko für das Auftreten von zukünftigen Myokardinfarkten und Schlaganfällen untersucht. Das Einfügen von Interaktionstermen in das volladjustierte Model diente der Untersuchung von Interaktionen von Omentin-1 mit verschiedenen kardiovaskulären Risikofaktoren (Publikation 2). Eine adjustierte Kovarianzanalyse untersuchte den Zusammenhang zwischen Omentin-1 und der Knochengesundheit, gemessen durch Ultraschallabschwächung (BUA). Darüber hinaus wurde durch eine Mediationsanalyse untersucht, ob Osteoprotegerin als möglicher Mediator diese Beziehung fungiert (Publikation 3). Ergebnisse: Publikation 1 zeigte eine exzellente Reliabilität wiederholter Omentin-1-Messungen, aufgezeigt durch einen Intra-Class-Korrelationskoeffizient von 0.83 (95%-KI 0.78-0.87). Die Querschnittanalyse über Omentin-1-quartile zeigte signifikante positive Assoziationen zwischen Omentin-1 und Alter, sportlicher Aktivität, prävalenter Diabetes, HDL-Cholesterin, Adiponektin, und Alkoholkonsum. Außerdem wurde eine signifikante inverse Assoziation mit dem Taillenumfang beobachtet. Omentin-1 war nicht mit dem Risiko zukünftiger Myokardinfarkt assoziiert (HR pro Verdopplung Omentin-1:1.17; 95%-KI 0.79-1.72; p=0.43), jedoch mit dem erhöhten Risiko von Schlaganfällen (HR pro Verdopplung Omentin-1:2.22; 95%-KI 1.52-3.22; p<0.0001). Subgruppenanalysen zeigten vor allem ein erhöhtes Schlaganfallrisiko in Teilnehmern mit normalem Taillenumfang, niedrigen Triglycerid- und hsCRP-Konzentrationen, hohen Adiponektinlevel und keinem Vorliegen eines metabolischen Syndroms. Publikation 3 zeigte eine inverse Assoziation zwischen Omentin-1 und BUA-Werten in postmenopausalen Frauen (p für Trend=0.02), die Mediationsanalyse konnte eine mögliche Mediation durch Osteoprotegerin jedoch nicht bestätigten. Schlussfolgerung: Es zeigte sich, dass Omentin-1 als stabiler Biomarker in epidemiologischen Studien genutzt werden kann. Weiterhin unterstützt die vorliegende Arbeit die Hypothese, dass Omentin-1 an einer Vielzahl physiologischer Prozesse beteiligt sein könnte. So zeigten sich Assoziationen zur kardiovaskulären Gesundheit und zum Knochenmetabolismus.