Izidenz und Prognose p16INK4A-assoziierter Tonsillen- und Zungengrundkarzinome in einer unselektierten Patientenkohorte in Berlin

Abstract

Neben den für die Entwicklung von Kopf-Hals-Malignomen anerkannten Risikofaktoren Tabak- und Alkoholkonsum werden nach jüngeren Untersuchungen zunehmend auch Humane Papillomaviren vom Hochrisikotyp bei der Karzinomentstehung, v.a. im Oropharynx mit besonderer Betonung der Gaumen- und Zungengrundmandeln, als ursächlich angesehen. Auch weil für die HPV- assoziierten Tumore eine z.T. bessere Prognose als für die durch die klassischen Noxen ausgelösten Karzinome beobachtet wurde, werden zwei unterschiedliche Entitäten angenommen. Die für die Bestimmung des HPV-Status als Goldstandard geltende Untersuchung mittels Polymerasekettenreaktion ist für die klinische Routinediagnostik bisher nicht praktikabel. Mehrere vergleichende Studien konnten in dem immunhistochemischen Nachweis einer Überexpression des zelleigenen Tumorsupressorproteins p16INK4a einen verlässlichen Ersatzmarker für eine HPV-Prävalenz aufzeigen. Zur Abschätzung der Inzidenz und Prognose HPV-assoziierter Oropharynxtumore wurde in der vorliegenden Arbeit im Tumorgewebe von 114 Patienten, bei denen 2005-2009 ein Tonsillen- (60) bzw. ein Zungengrundkarzinom (54) im Berliner Sankt-Gertrauden Krankenhaus diagnostiziert worden war, retrospektiv der p16INK4a-Status mittels monoklonalem Maus-Antikörper bestimmt und dieser mit den zugehörigen klinischen Parametern sowie dem Krankheitsverlauf korreliert. In Abhängigkeit vom Tumorstadium sowie der Komorbidität war eine chirurgische und /oder eine strahlen- sowie chemotherapeutische Behandlung erfolgt. Mittels Logrank-Test und Cox-Regressions-Analyse wurden die verschiedenen Risikofaktoren hinsichtlich des Einflusses auf die Krankheitsprognose verglichen. Unter den 114 Patienten hatten 81% eine positive Raucher- und knapp die Hälfte eine positive Alkoholanamnese. 64% der Tumore, 73% der Tonsillen- und 54% der Zungengrundkarzinome, waren p16INK4a-positiv. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten zeigten 31 Patienten einen Krankheitsprogress bzw. 39 Patienten waren verstorben. Der p16INK4a-Status hatte einen hochsignifikanten Einfluss auf das Überleben. Nach 3 Jahren lag das progressionsfreie Überleben bei 79% und 52% (p=0,001) und das Gesamtüberleben bei 78% und 39% (p=0,001) für Patienten mit einem p16INK4a- positiven gegenüber einem p16INK4a-negativen Tumor. In der Cox-Regressions- Analyse waren lediglich der p16INK4a-Status und das Tumorstadium unabhängige prognostische Faktoren. Ein positiver p16INK4a-Status war ungeachtet der Raucher- und Alkoholanamnese ein günstiger Prognoseparameter. Die vorliegende Arbeit zeigt eindrucksvoll, dass durch ein einfaches immunhistologisches Verfahren zwei insbesondere hinsichtlich der Prognose divergente Gruppen unter den Tonsillen- und Zungengrundkarzinomen differenziert werden können und diese Methode daher grundsätzlich bei der histologischen Aufarbeitung von Tonsillen- und Zungengrundkarzinomen Anwendung finden sollte.

Tobacco smoking and alcohol consumption are accepted risk factors in the development of squamous cell carcinomas of the head and neck (HNSCC). Recent studies have confirmed that a subgroup of HNSCC, especially of the palatinal tonsils and base of tongue, is caused by high-risk human papillomavirus. Patients with a HPV-positive tumor seem to have a better prognosis than patients whose tumors are HPV-negative. The p16 expression has been shown to be a reliable surrogate marker, witch correlates significantly with the presence of HPV-DNA. This simple and for routine pathological histology applicable immunhistochemical method was used in this study to determine the incidence of HPV-associated tumors of 114 Patients, whose were diagnosed a carcinoma of the tonsils (60) or base of tongue (54) in the years 2005-2009 in Sankt-Gertrauden Krankenhaus in Berlin. P16-status was correlated with the clinical parameters and outcome. The influence of different risk factors on course of disease was analysed by logrank test and cox-regression. 81% of the patients were actual or former smokers, and the half consumed alcohol consistently. P16-overexpression was observed in 73% of the tonsillar carcinomas and 54% of the tumors of base of tongue. After a median follow-up of 28 month 31 patients presented a tumorprogression and 39 patients died. The p16-status remained statistically significant for survival. The 3-year progression-free survival for patients with p16-positive versus p16-negative tumors was 79% versus 52% (p=0,001), the overall survival was 78% vs. 39% (p=0,001). In cox-regression analysis only p16-status and stage of tumor were independent prognostic factors. A positive p16-status remained a favourable parameter despite the history of consumption of tabacco and alcohol. This study shows the value of this simple immunhistochemical technique to distinguish the two prognostic different entities of tumors. It should be used regularly for tumors of these location.