Die Rolle genetischer Variationen des Gens der löslichen Epoxidhydrolase bei Vorhofflimmern

Abstract

Vorhofflimmern (VHF) ist die häufigste anhaltende Herzrhythmusstörung des Menschen und weist eine weiterhin steigende Prävalenz auf. Mit der Entwicklung der Katheterablation konnte eine Verbesserung in der Behandlung von Vorhofflimmern erreicht werden, jedoch kommt es bei einem nicht unerheblichen Teil der ablatierten Patienten zu VHF-Rezidiven. Genetische Aspekte rücken zunehmend in den Fokus kardiovaskulärer Forschung und spielen auch bei Vorhofflimmern eine wichtige Rolle. Genetische Variationen des Gens der lösliche Epoxidhydrolase (sEH) – des Enzyms, das die Arachidonsäurederivate Epoxyeicosatriensäuren (EETs) metabolisiert – sind mit verschiedenen Herz- Kreislauf-Erkrankungen assoziiert. Ziel dieser Arbeit war es, herauszufinden, ob die Single Nukleotid Polymorphismen (SNP) K55R und R287Q des sEH-Gens (EPHX2-Gen) mit einem gehäuften Auftreten von VHF oder einer veränderten Krankheitsausprägung assoziiert sind und ob die beiden SNPs mit einem veränderten Ansprechen auf die Katheterablation assoziiert sind. Es wurden die entsprechenden Genabschnitte des Gens der löslichen Epoxidhydrolase von 218 VHF-Patienten, bei denen eine Katheterablation durchgeführt wurde, und 268 Kontrollpatienten sequenziert und die Genotypverteilung in beiden Kollektiven verglichen. Zudem wurden innerhalb des VHF-Kollektivs Krankheitsausprägung und Ansprechen auf die Katheterablation zwischen SNP-Trägern und Nicht-Trägern verglichen. Es ergab sich für beide SNPs keine signifikant unterschiedliche Häufigkeitsverteilung zwischen VHF- und Kontrollkollektiv. Darüber hinaus zeigten sich für beide SNPs hinsichtlich der untersuchten Krankheitscharakteristika keine signifikanten Unterschiede zwischen SNP- Trägern und Nicht-Trägern. Jedoch zeigte sich hinsichtlich des Ansprechens auf die Katheterablation unter den Trägern des SNPs R287Q ein signifikant häufigeres Auftreten von VHF-Rezidiven nach Ablation. Es erwies sich ferner, dass der SNP R287Q ein von anderen Variablen unabhängiger Prädiktor für das Auftreten von VHF-Rezidiven nach Katheterablation ist. Unter den Trägern des SNPs K55R zeigten sich keine Unterschiede hinsichtlich des Auftretens von Rezidiven nach Ablation. Aus diesen Ergebnissen ergibt sich die Schlussfolgerung, dass die beiden SNPs K55R und R287Q weder mit dem Auftreten noch mit einer veränderten Krankheitsausprägung von VHF assoziiert sind. Jedoch zeigen diese Ergebnisse erstmalig, dass der SNP R287Q mit einem erhöhten Auftreten von VHF-Rezidiven nach Katheterablation assoziiert ist und unabhängig von anderen Einflussgrößen zu VHF-Rezidiven nach Katheterablation prädisponiert. Der SNP R287Q führt in vitro und in vivo zu einer verminderten Aktivität des EET-abbauenden Enzyms sEH und damit wahrscheinlich zu erhöhten EET-Spiegeln. Die Rekonnexion isolierter Pulmonalvenen ist der Hauptmechanismus für die Entstehung von VHF-Rezidiven nach Katheterablation. Antifibrotische, antiinflammatorische und antiapoptotische Effekte erhöhter EET-Spiegel könnten die Rekonnexion der Pulmonalvenen begünstigen und somit der zugrundeliegende Pathomechanismus für die Prädisposition zu VHF-Rezidiven bei Trägern des SNPs R287Q sein.

Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained cardiac arrhythmia and its prevalence continues to rise. The development of catheter ablation has led to an improvement in the therapy of AF, but recurrence of AF after catheter ablation remains a challenging problem. Genetic aspects are of growing interest in cardiovascular research and play an important role in atrial fibrillation. Epoxyeicosatrienoic acid (EET), a derivative of arachidonic acid, is known to influence cardiovascular pathophysiology. Genetic variations in the soluble epoxide hydrolase (sEH) gene, the enzyme which metabolizes EETs, are associated with various cardiovascular diseases. The goal of this work was to investigate whether the two single nucleotide polymorphisms (SNP) K55R and R287Q are associated with the occurrence or an altered manifestation of AF and wether the two SNPSs are associated with an altered response to catheter ablation. The respective genetic regions of 218 AF patients, who underwent catheter ablation, and those of 268 controls were sequenced and genotypes were compared between both groups. In addition characteristics of AF manifestation and the success rates of catheter ablation were compared between the SNP carriers and wildtype carriers within the AF group. No significant difference was found between the AF group and controls in respect to the presence of either of the two SNPs and wildtype. Also there was no significant difference in the examined characteristics of AF manifestation between the SNP carriers and wildtype carriers within the AF group. However, among the carriers of the R287Q variant there was a significant increase in the rates of AF recurrence following catheter ablation after 12 and 24 months follow-up. Moreover, the SNP R287Q was an independent predictor of AF recurrence after catheter ablation. It can thus be concluded that the SNPs K55R and R287Q are not associated with an increased occurrence of AF or and altered manifestation of AF. However it was shown for the first time that the SNP R287Q is associated with an increased rate of AF recurrence after catheter ablation and has independent predictive value for AF recurrence after catheter ablation. The SNP R287Q leads to a reduced activity of the enzyme sEH which metabolises EETs and is therefore likely to lead to higher EET levels. The reconnection of the pulmonary veins is the main mechanism of AF recurrence after catheter ablation. Antiinflammatory, antifibrotic, and anti-apoptotic effects of increased EET levels could promote the reconnection of the pulmonary veins and might therefore be the underlying pathomechanism that predisposes the carriers of the R287Q variant to AF recurrence following catheter ablation.