The effect of locally produced IFN-γ on established tumors

Abstract

It has been shown that injecting a suspension of IFN–secreting tumor cells results in their rejection. This effect has been attributed to IFN– preventing tumor stroma formation but not to a direct effect on the cancer cells. However, it is not known, which influence IFN has on tumors with an established stroma. To address this question, the plasmacytoma cell line J558L and the fibrosarcoma MCA313 were transduced with a vector allowing doxycycline-inducible IFN– gene expression. After the subcutaneous injection of the tumor cells into mice, IFN– was induced at different time points. Tumors did not grow when inducing IFN– immediately after tumor cell inoculation in both tumor models (J558L and MCA313). Approximately half of the tumors were rejected when IFN– was induced in established J558L–IFN– IND tumors within the first two weeks. IFN– induction in established MCA313–IFN– IND tumors led to tumor rejection in 20 % of the mice. Induction of IFN– two to three weeks after tumor cell inoculation was less efficient in both models. Moreover, IFN– induction in established tumors led to toxic side effects such as weight loss and increase in liver transaminases. IFN– induction in established tumors led to a reduction of CD31+ or CD146 + endothelial cells and massive necrosis. We think that IFN– induced blood vessel destruction is the primary mechanism of tumor rejection in our model. Together, this work shows that vascularized tumors can be rejected by local IFN– expression. However, rejection of established tumors was less efficient over time, suggesting that transplanted tumors are less susceptible to local IFN– treatment the better they are established.

Es wurde bereits gezeigt, dass IFN–sekretierende Tumorzellsuspensionen abgestoßen werden. IFN übt in diesem Fall keinen direkten Einfluss auf die Tumorzellen aus, sondern verhindert die Bildung von Tumorstroma. Jedoch ist bisher nicht bekannt, welchen Einfluss IFN auf Tumoren mit bereits etabliertem Stroma ausübt. Um diese Frage zu beantworten, wurden die Plasmozytom Zelllinie J558L und das Fibrosarkom MCA313 mit einem Vektor transduziert, der eine Doxycyclininduzierbare Expression des IFN– Gens ermöglicht. Nach subkutaner Tumorzellinjektion wurde IFN– zu verschiedenen Zeitpunkten induziert: In beiden Modellen (J558L und MCA313) wuchsen die Tumorzellen nicht, wenn IFN– zeitgleich zur Injektion exprimiert wurde. Ungefähr die Hälfte der dann bereits etablierten J558L–IFN– IND Tumoren wurde abgestoßen, wenn IFN– in den ersten zwei Wochen nach Tumorzellinjektion exprimiert wurde. IFN– Induktion in etablierten MCA313–IFN– IND Tumoren führte zu einer Tumorabstoßung in 20 % der Mäuse. Wenn IFN– zwei bis drei Wochen nach Tumorzellinjektion induziert wurde, war die Abstoßung in beiden Modellen weniger erfolgreich. Außerdem führte die Induktion von IFN– in etablierten Tumoren zu toxischen Nebeneffekten wie Gewichtsverlust und einen Anstieg der Lebertransaminasen. Die IFN– Induktion in etablierten Tumoren führte außerdem zu einer Reduktion von CD31+ oder CD146+ Endothelzellen und massiver Nekrose. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die IFN– –induzierte Zerstörung der Blutgefäße der primäre Mechanismus der Tumorabstoßung in unseren Modellen sein könnte. Diese Arbeit zeigt, dass vaskularisierte Tumore durch lokale IFN– Expression abgestoßen werden können. Da die Abstoßung von etablierten Tumoren mit zunehmender Zeit weniger erfolgreich verläuft, gehen wir davon aus, dass transplantierte Tumoren weniger anfällig für IFN– Behandlung sind, je etablierter sie sind.